[发明专利]一种头孢曲松钠的精制方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用头孢曲松钠的精制方法。将头孢曲松钠粗品溶解于水中，除菌过滤，搅拌加溶析剂，结晶析晶；控制水含量析晶结束后养晶。过滤、洗涤，干燥得到头孢曲松钠成品。本发明在较低温度下进行引晶，引晶结束后进行回温后再进行二次养晶，避免了结晶过程中存在的爆晶问题，改善产品的过滤性能；通过控制结晶体系中丙酮水的比例来改善产品质量，减少异物的引入，产品的安全性更优一些；通过控制干燥过程，控制水分≥10％进行2次干燥，可得到较小的比容和休止角，流动性佳，便于下游制剂使用的产品。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用头孢曲松钠的精制方法。

背景技术

头孢曲松钠(Ceftriaxonesodium)是第三代半合成头孢菌素，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小等优点，临床应用于各种敏感菌感染的治疗。头孢曲松钠分子式C₁₈H₁₆N₈Na₂O₇S₃·3¹/₂H₂O，分子量661.59，化学名称为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，其结构式如下所示。

专利CN202010941615.X为了避免在结晶过程中爆晶，额外进行晶种的制备，所采用的晶种采用特定的方法制备得到，操作较繁琐且在无菌生产中对设备要求较高，增加了染菌的风险。

专利CN201110359661.X为了避免在结晶过程中容易发生氧化降解，影响产品色级，为了提高产品的质量在产品中加入了抗氧剂及进行活性炭脱色；专利CN201410222397.9为了避免以上问题，在结晶过程中加入3,4-二氟苯腈，活性抗氧剂和3,4-二氟苯腈的加入虽然能避免产品在结晶过程中发生氧化降解，影响产品色级，或炭脱色处理能改善产品色级。但是残留物会影响产品的安全性。

另外，头孢曲松钠在行业内存在的共性问题，就是产品的比容较大，流动性差，在下游制剂生产工艺对分装工艺要求较高，有些产家的产品在分装过程中为了保证装量精度，需要采用二次灌装工艺，降低了生产效率，导致制造费用较高。

发明内容

本发明为了解决现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种头孢曲松钠的精制方法。

为达到上述目的，本发明主要提供如下技术方案：

一种头孢曲松钠的精制方法，具体包括如下步骤：

步骤1、头孢曲松钠粗品在一定温度下溶解于水中，再经过除菌过滤得滤液；

步骤2、一定温度下搅拌滤液并滴加溶析剂，当刚出现结晶时停止滴加，保持温度并持续搅拌至大量析晶；

步骤3、大量析晶后进行升温养晶，结束后缓慢滴加溶析剂，并使得结晶体系中水含量为总量的25～30％；

步骤4、析晶结束后，降温至10～15℃养晶；

步骤5、将结晶液转移至四合一多功能干燥机中过滤、洗涤，在一定温度下进行一次干燥除去产品中的溶剂，通过鼓入无菌的含水饱和的氮气将产品水分值控制≥10％后停止，再次升温同时搅拌1～2h后进行真空干燥，干燥过程中鼓入干燥氮气，得到头孢曲松钠成品。所述溶析剂为丙酮。

所述步骤3大量析晶后进行升温养晶，所述升温的温度为20～25℃，所述养晶的时长为1小时。

所述步骤4降温至10～15℃养晶，所述养晶的时长为1小时。

所述步骤1、2中温度为10～15℃。