[发明专利]含TGF-β受体的融合蛋白与紫杉类、核苷类似物联合在制备治疗胰腺癌药物中的用途

说明书

本公开涉及含TGF‑β受体的融合蛋白与紫杉类、核苷类似物联合在制备治疗胰腺癌药物中的用途。具体而言，本公开涉及含TGF‑β受体的融合蛋白包含抗PD‑L1抗体或其抗原结合片段和TGF‑β受体部分，紫杉类化合物选自紫杉醇、紫杉醇白蛋白、多西他赛或其可药用盐，核苷类似物选自吉西他滨、巯嘌呤、奈拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿扎胞苷、安西他滨、曲沙他滨、卡培他滨、地西他滨。

技术领域

本公开属于制药领域，具体的涉及一种含有TGF-β受体的融合蛋白与紫杉类化合物、核苷类似物联合在制备治疗胰腺癌的药物中的用途。

背景技术

程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)为CD28超家族成员。PD-1表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡配体-1(programmed deathligand 1,PD-L1)和PD-L2。PD-L1与T细胞上的受体PD-1相互作用，在免疫应答的负调控方面发挥着重要作用。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。PD-1/PD-L1通路抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答，因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对肿瘤抑制有重要的意义。

转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)属于调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。TGF-β通过异源四聚体受体复合物传递信号，这个受体复合物是由两个I型和两个II型的跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体组成。

研究发现阻断TGF-β信号传导通路能够减少肿瘤的转移。运用截短的Smad2/3显负性突变体抑制乳腺肿瘤细胞系的TGF-β信号通路，结果发现肿瘤细胞的转移能力被抑制。结肠癌的微卫星不稳定性研究发现，TGF-βRII无活性的突变，使转移减少，增加了患者术后的存活率。但总体而言，抑制TGF-β信号通路的抑制剂单用在临床治疗中效果微弱，可能跟TGF-β主要在肿瘤细胞内异常性高表达，而单纯的TGF-β信号通路的抑制剂很难集中靶向于肿瘤导致药效不高或信号通路抑制剂生物利用度有关。

因此，在靶向中和肿瘤微环境的TGF-β基础上抑制PD-1/PD-L1通路，可以使T细胞恢复活性，增强免疫应答，更有效地提高抑制肿瘤发生和发展的效果。Merck公司开发的PD-L1/TGF-β双抗M-7824目前已经进入临床II期，除单药用于治疗肿瘤外，该产品还开发了与艾日布林甲磺酸盐联用治疗转移性三阴性乳腺癌(NCT03579472)；与吉西他滨联用治疗在先接受过治疗的晚期胰腺腺癌(NCT03451773)；与拓扑替康或者替莫唑胺联用治疗复发性小细胞肺癌(NCT0-3554473)等适应症。WO2018205985A公开了一种新的PD-L1/TGF-β融合蛋白。

胰腺癌恶性程度较高、进展迅速,但起病隐匿、早期症状不典型，临床就诊时大部分患者已属于中晚期。胰腺癌的治疗是一个系统性的工程，常常需要多学科会诊模式(MDT)，主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、介入治疗和支持治疗，其中手术切除是胰腺癌获得治愈和长期生存的唯一机会。对于1线治疗失败的晚期胰腺癌，可选的治疗方案有限，根据患者的身体功能状态及肿瘤进展情况，可以选择以吉西他滨或者氟尿嘧啶为基础的单药化疗或者联合化疗。对于高微卫星不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)类型的晚期或转移性胰腺癌患者的二线治疗，PD-1单抗派姆单抗(Pembrolizumab)目前已获得美国国立综合癌症网络(NCCN)指南2类的推荐。

因此，寻找更为有效的治疗新途径或药物组合，为胰腺癌临床治疗提供新的循证医学证据，从而指导患者的临床诊疗综合当前国际国内研究新进展，具有重要的临床意义。

发明内容