[发明专利]一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种结构通式为(I)的茚达特罗衍生物，其制备方法为：以5‑乙酰基‑2,8‑二羟基喹啉与溴卞为原始原料，通过八步反应得到式(I)的茚达特罗衍生物；该茚达特罗衍生物通过对R¹和R²进行改变，合成了一系列新的化合物，对结直肠肿瘤细胞具有明显的抑制作用，作用于结直肠癌细胞系SW620，其中IC₅₀最小为1.716μM。

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法与应用，特别涉及一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是由结肠或直肠内壁上形成的常见消化道恶性肿瘤，是当今世界对人类生存和健康构成极大威胁的恶性肿瘤之一，发病率居所有恶性肿瘤第三位，死亡率居第二位。世界卫生组织癌症研究中心的GLOBOCAN项目估计，2018年全球新发结直肠癌病例数约为180万，死亡人数约为880,000。导致个体易患结直肠癌的主要风险因素包括遗传因素以及生活方式因素，如不良饮食和肥胖，且主要好发于40岁以上的中老年人。近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈上升趋势，应引起足够重视。

结直肠癌的基本治疗是手术切除和淋巴清扫，进展期病人需要接受辅助性化疗。化疗采用5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等药物，以及贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗等分子靶向药物也是治疗方式之一，近年来，对微卫星不稳定性结直肠癌试用免疫治疗。但化疗一般都有较严重的副作用，影响用药和生活质量。并且上述方法并非都有效，仍有一部分病人对化疗、靶向治疗过程抵抗。因此开发新的药物意义重大。

茚达特罗是用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的药物，而有研究表明，茚达特罗可以抑制结直肠肿瘤细胞系的增殖、侵袭、迁移，能够在小鼠模型中显著降低肿瘤病灶的大小。但在体外活性研究中，茚达特罗的IC₅₀只有20～30μM。

发明内容

发明目的：本发明第一目的为提供一种提高结直肠肿瘤作用效果的茚达特罗衍生物；第二目的为提供所述茚达特罗衍生物的制备方法；第三目的是提高所述茚达特罗衍生物的应用。

技术方案：本发明所述的茚达特罗衍生物，化学结构式为：

其中R¹选自a、b、c选自C或N，R³、R⁴选自H、C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷氧基、卤素或硝基；d、e、f选自C、N、O或S，R⁵、R⁶选自H或C1～C4烷基；g选自C3～C8环烷基；R²选自h、k选自C或N，R⁷选自H、卤素或手性中心*为S构型或R构型。

优选的，所述中a、b、c均为C或至少含有一个N。

优选的，所述为

优选的，所述为

优选的，所述为

R¹基团为苄基或取代苄基时具有优秀活性，更换为杂环或芳杂环同样具有较好活性，且当基团的疏水性增加，化合物的活性会不同程度的相应增加。

本发明所述的茚达特罗衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)5-乙酰基-2,8-二羟基喹啉与溴卞反应后苯环上的羟基被苄基保护，然后加入溴化剂对末端伯碳进行溴化，得到化合物II；

(2)以(R)/(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷为手性催化剂，硼烷为还原剂，化合物II发生还原反应，苯环上的羰基被选择性地还原为羟基，得到化合物III；

(3)化合物III在碱性条件下发生分子内环合反应，得到化合物IV；