[发明专利]一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂及应用

说明书

本发明涉及生物技术领域，具体提供了一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂及应用。该抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂包括抗狂犬病毒人源抗体CTB011和CTB012、缓冲剂、稳定剂、表面活性剂和等渗调节剂，pH为6.2‑6.8。本发明的抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂能够用于制备抗狂犬病毒药物，且该组合制剂具有明显延缓或者抑制抗体主峰和电荷异构体成分在产品货架期或者加速稳定性条件下不利变化的趋势，能够保证抗狂犬病毒人源抗体的效价和产品质量。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂及应用。

背景技术

狂犬病是一种在出现临床症状后致死率几乎100％的病毒性传染病。据世界卫生组织统计，全球每年约60000人死于狂犬病，每年由此引发的疾病负担约 40亿美元。接种人狂犬病免疫球蛋白和狂犬病疫苗是被狗严重咬伤者预防发病的重要措施。其中，狂犬病疫苗属于主动免疫制剂，起效时间约2周，狂犬病免疫球蛋白是狂犬病毒的直接抗体，注射人体后起到的免疫反应属于被动免疫。当人被带有狂犬病毒的猫或狗等咬伤后，且伤口较为严重，适合用狂犬病免疫球蛋白，该蛋白注射进人体后能使人体马上获得狂犬病免疫力，对严重的狂犬病毒感染起到直接的阻断作用。

目前，国内外针对狂犬病的被动免疫制剂主要为人狂犬病免疫球蛋白 (HRIG)。人狂犬病免疫球蛋白取用于人狂犬病疫苗，按国家批准的免疫程序对健康人进行自动免疫所采集的血浆，经提取、纯化和病毒灭活等步骤制备而成。其缺点是产量低，供应有限，成本高，质量难以控制，并有血清病类过敏反应和血源疾病传染的风险。

重组抗狂犬病毒人源化单克隆抗体注射液(SYN023)是一种包含两株抗狂犬病毒人源化单克隆免疫球蛋白抗体的组合制剂(鸡尾酒疗法)。SYN023可结合到狂犬病毒糖蛋白特定的和非重叠的多个抗原位点，对狂犬病毒具有广谱中和作用，具有不同的抗原位点独特互补优势，从而降低或者消除狂犬病毒对神经细胞的感染作用。SYN023与疫苗联用，SYN023单抗可以用于狂犬病毒 III级暴露和部分II级暴露后的预防治疗。由于狂犬疫苗一般需要7-10天才能诱导机体产生必要数量的保护性抗体，该药物能够在狂犬病毒暴露后的前期对狂犬疫苗的主动免疫提供被动免疫的补充，同时不影响疫苗的主动免疫。

单克隆抗体是复杂的聚体糖蛋白，其微观上存在不均一性，大致包括电荷、疏水等相关异构体。异构体可能来自抗体分子复杂的生物合成过程，如细胞培养工艺，也可能来自纯化、制剂等制造过程以及贮存的任何阶段。其中电荷异构体是指抗体分子所带电荷不同而造成的异质性，一般分为酸性异构体和碱性异构体，产生原因包括C-端赖氨酸的缺失、酰胺化或去酰胺化以及聚糖唾液酸化水平的变化等。由于这些电荷异构体可能会影响抗体的稳定性、药效、免疫原性或药代动力学，因此特征性地识别电荷异构体是至关重要的。中国专利 CN103505729B公开了一种稳定的狂犬病毒人源抗体组合制剂，抗体组合制剂由重组人源狂犬病毒抗体NC08及NM57、缓冲剂、表面活性剂、等渗调节剂和抗氧化剂组成，pH为5.5-6.5。该制剂具有使两种抗体长时间保持稳定，溶解性好以及便于使用的优点，但是并不能减少碱性异构体的含量。

由于抗体纯度和酸碱峰含量的变化可能会影响到抗体中和病毒的抗体效价和产品的质量，因此急需开发出一种制剂保护剂配方，以延缓或者抑制主峰或者酸碱性异构体成分在产品货架期或者稳定性试验中的不断下降或者增高的趋势。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂及应用，目的在于明显延缓或者抑制抗体主峰和电荷异构体成分在产品货架期或者稳定性试验中的不断下降或者增高的趋势，从而减少由于抗体纯度和电荷异构体含量的变化造成的抗体中和病毒的抗体效价和产品质量的不利影响。

本发明具体的技术方案如下：

本发明提供了一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂，所述的组合制剂包括：