[发明专利]一种酶促在线合成腺嘌呤迈克尔加成衍生物的方法

说明书

本发明提供了一种酶促在线合成腺嘌呤迈克尔加成衍生物的方法，腺嘌呤和丙烯酸酯类化合物在微流控通道反应器中利用脂肪酶Lipozyme RM IM催化在线合成腺嘌呤迈克尔加成衍生物。该法不仅大大地缩短了反应时间，而且具有高的转化率；同时首次利用经济的脂肪酶Lipozyme RM IM催化腺嘌呤与丙烯酸酯的迈克尔加成反应，降低了反应成本，具有经济高效的优势。

技术领域

本发明涉及一种酶促在线合成腺嘌呤迈克尔加成衍生物的方法。

背景技术

腺嘌呤又称维生素B₄，作为DNA以及RNA的五大碱基之一存在于生物体的核酸之中，同时也是三磷酸腺苷、辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸以及黄素腺嘌呤二核苷酸的重要组成部分。近年来，腺嘌呤及其衍生物被深入研究，显示出良好的抗菌、抗HIV病毒及抗癌活性。腺嘌呤衍生物的合成，成为药物化学工作者关注的焦点。然而，由于腺嘌呤特殊的理化性质，阻碍了腺嘌呤衍生物的制备。首先，腺嘌呤的低溶解度使反应难以发生；另外，由于腺嘌呤存在异构体，多个反应位点降低了反应的选择性。因此，开发一种绿色、高效、高选择性的腺嘌呤衍生物合成方法成为药物化学领域的研究热点。

酶催化反应由于其高效、绿色及专一性强成为绿色化学研究的一个重点。酶促反应因反应条件温和，选择性高及产物稳定性好而在工业生物合成、医疗保健和食品工业等领域得到了广泛的应用。但是酶促反应存在着溶剂对底物溶解以及溶剂极性对酶活抑制等的制约，反应时间往往很长(24h～96h)，对特定底物转化率不是很高，因而在传统酶促反应基础上发展一种基于微流控技术的酶促维生素B₆脂的合成新技术成为我们的研究目标。

同常规化学反应器相比，微流控反应器具有混合效率高、传质传热快、参数控制精确、反应选择性高以及安全性好等特点而被广泛应用于有机合成反应。在连续流动微反应器中，许多反应可以实现微量反应的条件快速筛选，即使在苛刻的实验条件下也可以进行安全反应，大幅度节约了反应原料、提高了筛选效率，使之更加贴合绿色化学的概念。

为了开发一种高效绿色的腺嘌呤迈克尔加成衍生物合成新技术。我们研究了连续流微反应器中脂肪酶催化在线合成腺嘌呤迈克尔加成衍生物的方法，旨在寻找一种高效环保的腺嘌呤迈克尔加成衍生物的合成的新技术。

发明内容

本发明旨在提供一种微流控通道反应器中在线合成腺嘌呤迈克尔加成衍生物的新工艺方法，该方法具有反应时间短、产率高的优点。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种在线合成腺嘌呤迈克尔加成衍生物的方法，所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括依次连接的注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，所述的注射器通过第一连接管道与反应通道入口连接，所述产物收集器通过第二连接管道与反应通道出口连接，所述反应通道内径为1.6-2.2mm(优选2.0mm)，反应通道长为0.8-1.2m(优选1.0m)；

所述方法包括：

以DMF为反应溶剂，式(I)所示腺嘌呤和式(II)所示丙烯酸酯类化合物为原料，脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂构建反应体系；将所述原料和所述反应溶剂置于注射器中，将脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，在注射泵的同步推动下，使所述原料和所述反应溶剂连续通入反应通道中进行迈克尔加成反应，控制反应温度为30～55℃(优选40℃)，反应液在反应通道内连续流动的反应时间为10～60min(优选40min)，通过产物收集器在线收集流出反应通道的反应液，所述反应液经后处理，得到式(III)所示腺嘌呤迈克尔加成衍生物；

式(II)、(III)中，R为CH₃或C₂H₅或C₄H₉或C(CH₃)₃(优选为CH₃)；