[发明专利]一种乌拉地尔杂质的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种乌拉地尔杂质的制备方法。用有机溶剂溶解6‑(3‑羟丙基)氨基‑1，3‑二甲基脲嘧啶，缓慢滴加氯化亚砜进行氯代反应，生成6‑(3‑氯丙基)氨基‑1，3‑二甲基脲嘧啶盐酸盐。进而用水作溶剂，在缚酸剂作用下，1‑(2‑氯苯基)哌嗪盐酸盐和6‑(3‑氯丙基)氨基‑1，3‑二甲基脲嘧啶盐酸盐缩合生成杂质E。该制备方法简单易操作，得到杂质E纯度高，收率高，为杂质E对照品的制备提供更佳选择，同时有利于乌拉地尔相关产品的质量检测。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种乌拉地尔杂质的制备方法。

背景技术

乌拉地尔为α1受体阻滞剂及较弱的β受体阻滞剂，是一种新型的抗高血压药物。具有兴奋中枢5-羟色胺受体，抑制中枢性交感张力的作用，可以降低周围阻力、降低血压、增加心输出量并保持心率不加快。不兴奋肾素-血管紧张素系统，增加肾血流量。用于治疗高血压危象、重度和极重度高血压以及难治性高血压，也可用于控制围手术期高血压。

乌拉地尔原料药制备过程中产生工艺杂质E，其化学名称是6-[[3-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶，分子式为C₁₉H₂₆N₅O₂Cl，分子量为391.90，结构式如下：

药物杂质与药物的质量、安全性关系密切，且在盐酸乌拉地尔注射液进口药品注册标准中对杂质E进行了限定，需对杂质E进行严格管控。而目前杂质E的制备方法少有报道，因此，开发一种工艺简单、高收率、高纯度的杂质E制备方法，为杂质E对照品的制备提供更佳选择，为乌拉地尔相关产品的质量检测保驾护航。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乌拉地尔杂质E的制备方法，工艺简单，易操作，制备的目标产物收率高，纯度高。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

本发明提供的乌拉地尔杂质E的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、将6-(3-羟丙基)氨基-1，3-二甲基脲嘧啶溶于机溶剂中，滴加氯化亚砜进行回流反应1h～2h，降温析晶，过滤，干燥，得6-(3-氯丙基)氨基-1，3-二甲基脲嘧啶盐酸盐；

步骤二、将1-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐加入缚酸剂水溶液中，混合均匀，升温后分批加入所述6-(3-氯丙基)氨基-1，3-二甲基脲嘧啶盐酸盐，回流反应1h～2h，降温加水，保温搅拌，降温析晶，过滤，重结晶，得乌拉地尔杂质E。

本发明提供的乌拉地尔杂质E的制备方法，主要是以水作溶剂，在缚酸剂作用下，通过1-(2-氧基苯基)哌嗪盐酸盐与6-(3-氯丙基)氨基-1，3-二甲基脲嘧啶盐酸盐一步缩合反应，并经过加水析晶、过滤、重结晶等后处理得到杂质E，该制备方法的操作工艺更为简单。

进一步地，步骤一中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的至少一种。

进一步地，步骤一中，所述6-(3-羟丙基)氨基-1，3-二甲基脲嘧啶与有机溶剂的重量体积比为1：4～6。

进一步地，步骤二中，所述缚酸剂为无机弱碱，优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氨水中的一种，更优选的是碳酸钠。

进一步地，步骤二中，所述缚酸剂、6-(3-氯丙基)氨基-1，3-二甲基脲嘧啶盐酸与1-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1.5～4.0：1.0～1.1：1。

进一步地，步骤二中，所述缚酸剂为碳酸钠，碳酸钠、6-(3-氯丙基)氨基-1，3-二甲基脲嘧啶盐酸与1-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1.5～2.0：1.0～1.1：1。