[发明专利]一种含炔基和二苯甲酮基团的苯丙氨酸衍生物及合成方法

权利要求书

1.一种含炔基和二苯甲酮基团的苯丙氨酸衍生物，其特征是该衍生物含炔基和二苯甲酮基团，氨基被笏甲氧羰基保护，直接用于多肽合成，结构如下：

2.根据权利要求1所述的一种含炔基和二苯甲酮基团的苯丙氨酸衍生物，其特征是该衍生物的合成方法，以4-溴苯丙醇为起始原料，通过与叔丁基二苯基氯硅烷8步反应，得到笏甲氧羰基保护的、含炔基和二苯甲酮基团的苯丙氨酸衍生物；

所述反应路线如下：

步骤一、根据合成路线，中间体2的合成方法为：用1eq二氯甲烷溶解化合物1和4-二甲氨基吡啶0.1eq，0℃下滴加1eq叔丁基二苯基氯硅烷，0℃下搅拌反应两小时；反应液用2～3倍体积5％柠檬酸的洗涤2次，再用2～3倍体积饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，然后用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得化合物2；

步骤二、根据合成路线，中间体2-1的合成方法为：用1eq二氯甲烷溶解化合物2-1，加入数滴催化量的N，N-二甲基甲酰胺，紧接着0℃下再滴加1.3eq草酰氯，反应液升至室温后继续搅拌3小时，再浓缩得化合物2-2；

步骤三、根据合成路线，中间体2a的合成方法为：0℃下，在1.2eqN，O-二甲基羟胺盐酸盐、3eq吡啶的二氯甲烷溶液中滴加1eq化合物2-2的二氯甲烷溶液，搅拌反应4小时；反应液先真空-0.1MPa浓缩除去二氯甲烷，然后用2～3倍体积乙酸乙酯稀释，接着用2～3倍体积1M稀盐酸和2～3倍体积饱和盐水各洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液-0.1MPa减压浓缩得化合物2a；

步骤四、根据合成路线，中间体3的合成方法步骤如下：

-78℃下在1eq化合物2的四氢呋喃溶液中滴加1eq正丁基锂，搅拌0.5小时，在同样温度下再滴加1eq化合物2a的四氢呋喃溶液；反应液在-78℃下搅拌2小时，然后升至室温再搅拌过夜；在0℃下用水淬灭，1～3倍体积乙酸乙酯萃取，有机相用2～3倍体积/次盐水洗涤2次，接着用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液-0.1MPa减压浓缩后再用柱层析石油醚、乙酸乙酯按20～100∶1洗脱纯化得化合物3；

步骤五、根据合成路线，中间体4的合成方法步骤如下：

室温下，在1eq化合物3、0.05eq双三苯基膦二氯化钯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入2eq有机锌试剂，然后氮气氛围下加热至50℃反应5小时；反应结束，冷却至室温，用2～3倍体积饱和氯化铵溶液淬灭、过滤，滤饼用2～3倍体积/次乙酸乙酯洗涤3次；合并滤液，依次用3～5倍体积水、3～5倍体积饱和盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，再经柱层析石油醚、乙酸乙酯按5∶1洗脱纯化得化合物4；

步骤六、根据合成路线，中间体5的合成方法步骤如下：

将1eq化合物4、1.5eq四丁基氟化铵加入10～40倍体积乙酸乙酯中，室温搅拌过夜；反应液用1/2～1/4体积/次饱和氯化铵溶液洗涤5次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经柱层析纯化得化合物5；

步骤七、根据合成路线，中间体6的合成方法步骤如下：

室温下，在1eq化合物5的二氯甲烷溶液中加入1.2eq戴斯马丁氧化剂，搅拌反应2小时；反应液用1～3倍体积乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠/饱和亚硫酸钠1～3倍体积、比例1∶1洗涤，有机相用2～4倍体积饱和盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤-0.1MPa减压浓缩得化合物6；

步骤八、根据合成路线，中间体7的合成方法步骤如下：

室温下，在5～20倍体积甲醇中加入1eq化合物6、2eq碳酸钾、1.2eq(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，室温下搅拌过夜；将反应液倒入水中，用1～3倍体积/次乙酸乙酯萃取3次，有机相用1～3倍体积饱和盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，再经柱层析石油醚、乙酸乙酯按5～10∶1纯化得化合物7；

步骤九、根据合成路线，中间体8的合成方法步骤如下：

将1eq化合物7、1.5eq一水合氢氧化锂加入到甲醇、四氢呋喃和水的混合溶液中，化合物7浓度为0.02～0.17g/mL，三者比例为1∶1∶1，室温搅拌反应1小时；反应液-0.1MPa减压浓缩除去甲醇，用1M稀盐酸调节pH值至4，用1/5-1/2倍体积/次乙酸乙酯萃取2次，合并有机相用1～4倍体积饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物8；

步骤十、根据合成路线，中间体9的合成方法步骤如下：

室温下，在1eq化合物8的二氯甲烷溶液中加入10～40eq三氟乙酸，搅拌反应20分钟；反应液浓缩干燥得化合物9；

步骤十一、根据合成路线，目标化合物10的合成方法步骤如下：

0℃下，在1eq化合物9、5eq碳酸氢钠的四氢呋喃溶液中加入1.1eq芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，升至室温搅拌过夜；反应液用1M稀盐酸调节pH值至4，2～5倍体积/次乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用2～5倍体积饱和盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤-0.1MPa减压-0.1MPa浓缩，经反相色谱制备得目标化合物10。