[发明专利]含硫脲结构的almazole D生物碱衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明为含硫脲结构的almazole D生物碱衍生物及其制备方法和用途。所述的含硫脲结构的almazole D生物碱衍生物，为具有如下通式(I)所示结构的化合物；通过对almzole D生物碱的结构修饰，引入了硫脲官能团合成系列含硫脲结构的almazole D生物碱衍生物，提高了该类化合物的抗烟草花叶病毒和植物病原菌活性。本发明化合物用作抗植物病毒剂和杀植物病原菌剂，扩大了生物碱almzole D及其衍生物作为生物农药的应用范围。

技术领域

本发明含硫脲结构的almazole D生物碱衍生物及其制备方法和用途，涉及含有硫脲结构杂环化合物的杀生剂，具体地说是含硫脲结构的almazole D生物碱衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

Almazole D生物碱是从塞内加尔海岸的红藻中分离得到的一种噁唑类化合物。从自然界提取的含有该类核心骨架的化合物有pimprinine、ws-30581 A、ws-30581 B、almazole C和almazole D、以及martefragin A等生物碱(European Journal ofMedicinalChemistry,2012,53,283-291；Folia Microbiologica,1973,18,524-526；Synthesis,2006,2006,3948-3954；Acta Pharmacologica Sinica,2004,39,37-40；Chemical andPharmaceutical Bulletin,1998,46,1527-1529.)，如结构式一所示。

1960年，Bhate等人(Experientia,1960,16,504.)从链霉菌Streptomycespimprina的培养液中提取分离得到pimprinine,但未确定化学结构。后来Koyama等人发现具有3-(5-吲哚)噁唑结构的pimprinine具有一定的抗微生物活性和药理学活性，可作为单胺氧化酶抑制剂，也具有一定的抗癫痫作用(Agricultural and Biological Chemistry,1981,45,1285-1287.)，此外，Pimprinine也能抑制有震颤素(Tremorine)引起的颤抖和痛觉缺失(Synthesis,2006,2006,3948-3954.)。先达公司的生物活性测试结果表明，pimprinine具有一定的农业杀菌活性，其在100mg/L浓度下，对出芽短梗霉菌(Aureobasidium pullulans)、葡萄灰霉菌(Botrytis cinerea)、稻瘟病菌(Magnaporthegrisea)和小麦叶枯病(Septoria tritici)等多种农作物病菌具有广谱的抑制作用。具有相似结构的ws-30581 A和ws-30581 B是从Streptoverticillium wasksmanni中分离得到,被报道具有抑制血小板聚集的作用(Phycologia,1996,35,239.)。1994年，Guella等人(Helvetica Physica Acta,1994,77,1999-2006.)从塞内加尔沿海的红藻中分离出生物碱almazole C，并确定了almazole C的结构，但并未对其进行活性测试。

1996年，N'Diaye等人(Tetrahedron Letters,1996,37,3049-3050.)从塞内加尔海岸的红藻中分离出一种新型的2,5-二取代噁唑二肽almazole D，后续证明almazole D对革兰氏阴性粘质沙雷氏菌和伤寒沙门氏菌XLD具有抗菌作用，而且没有潜在的副作用，既不具有细胞毒性，也不具有溶血或AcChE抑制作用。

Miyake等人在2010年(Tetrahedron,2010,66,4888-4893.)报道了合成了噁唑天然产物almazole D，并提出对almazole D结构的修改，见反应式一。该课题组首先以吲哚-3-羰基氰化物为原料与异氰基乙酸甲酯，进行环加成得到中间体5-(1H-吲哚-3-基)噁唑-4-羧酸甲酯，随后经过水解得到氧代色氨酸甲酯，后者与N,N-二甲基苯丙氨酸进行偶合生成酰胺，并利用POCl₃进行环化，最后进行水解可得到almazole D生物碱。