[发明专利]一种含硫连接键的三嗪类衍生物及其合成方法、用途

说明书

本发明属于抗肿瘤药物研究技术领域，具体公开一种含硫连接键的三嗪类衍生物及其合成方法、用途。含硫连接键的三嗪类衍生物的结构如式Ⅰ～Ⅲ任一所示。经试验证明，该三嗪类衍生物对PI3Kα具有较佳的抑制作用；

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物研究技术领域，具体公开一种含硫连接键的三嗪类衍生物及其合成方法、用途。

背景技术

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传导通路是人癌症中最高突变系统中的一种。 PI3K信号传导还是人许多疾病中的关键因子。PI3K信号传导涉及到多种疾病的发生过程中，包括过敏性接触性皮炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、银屑病、哮喘；以及与糖尿病并发症有关的疾病，心血管系统的炎性并发症例如急性冠脉综合征等。

PI3K家族包括具有不同底物特异性、表达模式和调控模式的15种激酶。PI3K 的α亚型已被证实与肿瘤的发生有关，例如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌和皮肤癌。现有的PI3Kα抑制剂主要存在以下缺点：(1)在生理条件下的溶解性、生物膜渗透性等缺陷限制了一部分抑制剂的后续开发；(2)长期使用某些双靶点抑制剂容易出现高血糖、炎症反应等副作用；(3)较差的口服生物利用度。

三嗪衍生物具有多种生物活性，含吗啉取代的三嗪母核被用作PI3K/mTOR 抑制剂的基本骨架。因此，研究一种含吗啉取代的三嗪类衍生物，可以为开发更高活性的抗肿瘤药物提供新的探索途径。

发明内容

鉴于以上技术问题，本发明提供以下技术方案：

本发明提供一种含硫连接键的三嗪类衍生物，其结构如式Ⅰ～Ⅲ任一所示：

n＝0或1，R选自苯环、R1取代的苯环、1,4-苯并二氧六环或氨基中的一种， R2选自N取代杂环，R3选自金刚烷胺、取代或未取代的六元杂环、取代或未取代的五元杂环中的一种；其中，R1选自卤素、烷基、氨基、氰基、三氟甲基、烷氧基或羧基。

优选地，R2选自四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪或N-乙基哌嗪； R3选自金刚烷胺、氮取代或未取代的六元杂环、氮取代或未取代的五元杂环中的一种。

优选地，所述三嗪类衍生物的结构选自：

本发明还提供一种含硫连接键的三嗪类衍生物的合成方法，包括以下步骤：

所述式Ⅰ化合物的合成方法包括以下步骤：

具体按照以下步骤进行：

S11、碱性条件下，在三聚氯氰上以亲核取代引入两个吗啉环，得到中间体 A；

S12、以所述中间体A与4-氨基苯硼酸频哪醇酯为原料，进行Suzuki偶联反应，得到中间体B；

S13、将所述中间体B与异硫氰酸苯酯或其取代物混合，在惰性环境中，于 75～85℃下反应，即得；

所述式Ⅱ化合物的合成方法包括以下步骤：

S21、以对碘苯甲酸与含氮杂环为原料，进行缩合反应，制得中间体C；

S22、以所述中间体C及式Ⅰ化合物制备过程中所得中间体B为原料，进行缩合反应，制得所述式Ⅱ化合物；

所述式Ⅲ化合物的合成包括以下步骤：

以4-(3-(4-2-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)硫脲基)苯甲酸与胺类化合物为原料，进行缩合反应，制得所述式Ⅲ化合物。