[发明专利]一种抗病毒药物组合物及其制备工艺与应用

说明书

本发明公开了一种抗病毒药物组合物及其制备工艺与应用，所述抗病毒药物组合物包含以下组分：(i)化合物I，或其一水合物，或其药物学可接受的盐，或其药学上可接受的长链酯，和，(ii)生物可降解生物相容性高分子；其中，组分(i)在组合物中以晶体和无定型两种形态同时存在。本发明所采取的制备方法能够得到药物晶体形态及含量可控的药物组合物，该组合物的药物含量高、包封率高，无延迟释放期，无突释，体内外释放平稳，能持续释放至少28天以上。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种抗病毒药物的持久释放的药物组合物及其制备工艺与应用。

背景技术

化合物I是慢性乙肝治的治疗药物，在使用初期的1～2年，以1～3个月为单位开处方，待HBV稳定以后，以6个月为单位开处方，且需要服药终身。当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，发现有重度急性肝炎发作的报道，需要从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。已上市的化合物I的制剂产品需要每天服用；另外，进餐会影响化合物I吸收，需要空腹服用，因此存在不便之处；停药后，疗效会出现反跳现象，导致疾病复发，预后不佳等严重的不良后果。

因此，亟需开发化合物I的持久释放制剂以延长药物释放时间，减少给药次数，提高患者的给药依从性，从而有效的降低因为漏服药物或停药而产生的复发或者产生耐药性；提高生物利用度，减少药品的不良反应。

发明内容

本发明提供一种持久缓慢释放的抗病毒药物组合物，提高患者的用药依从性，从而有效降低因为漏服药物或停药产生复发或产生耐药性的几率。

本发明提供一种具有高含量、高包封率、无延迟释放期、释放波动小以及残留溶剂容易控制等优势的抗病毒药物组合物。

本发明创造性的发现化合物I的晶体形态对药物组合物的释放有较大影响，当药物组合物中的药物分别以晶体或非晶体形态存在时，药物组合物的释放度有明显区别。本发明通过控制无定型和晶体形态的化合物I的比例，可以得到理想释放度的药物组合物。进一步的，如果药物组合物中晶体以某一特定晶癖存在时，药物组合物具有更理想的释放行为。

本发明提供了一种抗病毒药物组合物，其包含以下组分：(i)化合物I，或其一水合物，或其药物学可接受的盐，或其药学上可接受的长链酯；和(ii)生物可降解生物相容性高分子；其中，所述组分(i)在组合物中以晶体和无定型两种形态同时存在；

其中，化合物I药学上可接受的盐包括但不限于化合物I的盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、双羟萘酸和三磷酸盐。

其中，化合物I药学上可接受的长链酯包括但不限于化合物I的硬脂酸酯、花生酸酯、山萮酸酯、十二酸酯、豆蔻酸酯、十五酸酯、棕榈酸酯和十七酸酯。

其中，组分(i)的晶型在5.3±0.2°、15.6±0.2°、17.4±0.2°、19.7±0.2°、25.0±0.2°、25.5±0.2°、26.3±0.2°、27.6±0.2°有XRD特征衍射峰；优选地，所述组分(i)的晶体在显微镜下显示晶癖为板状或柱状，或晶癖为板状和柱状的混合物；优选地，所述组分(i)的晶体在显微镜下显示的晶癖为板状。其中，板状晶体形态存在的组分(i)在15.6±0.2°有最强XRD衍射峰，柱状晶体形态存在的组分(i)在17.4±0.2°有最强XRD衍射峰。

在一些实施例中，组分(i)以无定型和晶体组分存在的比例以质量计为70～90:10～30，优选为75～85:15～25，更优选为80:20。

在一些实施例中，以晶体形态存在的组分(i)的粒径，D90为15μm以下。