[发明专利]一种甲硝唑羟化反应液的处理方法

说明书

本发明涉及医药制造技术领域，具体为一种甲硝唑羟化反应液的处理方法。本发明先将甲硝唑羟化反应液淬灭后，调节pH至1.6‑1.9，再加入甲基叔丁基醚或氯仿中至少一种萃取剂进行萃取，收集滤液并进行分液，得回收萃取剂和水相，回收萃取剂循环再利用，调节水相的pH至6.5‑7.5，经处理后得甲硝唑粗品。其中，一次调节pH至1.6‑1.9后进一步加入萃取剂，有利于甲硝唑进一步溶于水相中，使2‑甲基‑5‑硝基咪唑充分析出回收利用；将pH调节至6.5‑7.5避免甲硝唑在碱性下分解损失，后续通过降温结晶使粗品母液中甲硝唑充分析出，本发明设计合理，解决了现有的甲酸法制备甲硝唑的方法存在成本高、收率低的问题。

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，尤其涉及一种甲硝唑羟化反应液的处理方法。

背景技术

甲硝唑(Metronidazole，分子式：C₆H₉N₃O₃，CAS号：443-48-1)，中文名称：1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。甲硝唑为硝基咪唑类抗原虫和厌氧菌药物，对泌尿生殖系统内滴虫、肠道及组织内阿米巴原虫和贾第鞭毛虫等有较强的杀灭作用，也可用于治疗滴虫病、阿米巴痢疾和阿米巴肝脓肿等原虫引起的病症。甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用，可用于治疗和预防因厌氧菌引起诸病症，用于原虫或厌氧菌的生长期，通过破坏DNA链或抑制DNA的合成致使原虫和厌氧菌死亡。1978年甲硝唑被世界卫生组织选定为抗厌氧菌感染的基本药物。

甲硝唑合成路线为2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷在甲酸和硫酸环境中通过羟化反应制得。环氧乙烷本身也会水解成乙二醇，在酸性下会与甲酸发生酯化反应，由于存在这样的竞争副反应，2-甲基-5-硝基咪唑的转化率在达到一定的平衡后就很难再继续反应，继续通入环氧乙烷也只是生成醇类和酯类的副产物，往往有三分之一左右的2-甲基-5-硝基咪唑无法转化成甲硝唑。现有技术中为提高环氧乙烷的利用率，在羟化反应釜上部再增加两台同样的反应釜，使三台反应釜在设备上按照上、中、下串联安装，该方法使环氧乙烷利用率提高了1倍。还有利用母液套用的生产方法，即将除去甲酸、硫酸钠和水的甲硝唑生产母液套用，替代部分甲酸溶剂，进而提高环氧乙烷的利用率。

但无论是通过对设备改造提高环氧乙烷转化率还是套用羟化母液提高产率，都无法从根本上解决2-甲基-5-硝基咪唑转化率问题。因此，开发一种降低2-甲基-5-硝基咪唑的残留量、提高甲硝唑的收率和质量的方法具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有技术中2-甲基-5-硝基咪唑残留量高、甲硝唑收率低问题，本发明提供一种甲硝唑羟化反应液的处理方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种甲硝唑羟化反应液的处理方法，包括以下步骤：

步骤a、将甲硝唑羟化反应液淬灭后，调节pH至1.6-1.9，得中和液；

步骤b、向所述中和液中加入萃取剂，降温结晶，固液分离，得2-甲基-5-硝基咪唑和滤液；其中，所述萃取剂为甲基叔丁基醚或氯仿中至少一种；

步骤c、将所述滤液静置，分液，得回收萃取剂和水相；

步骤d、调节所述水相的pH至6.5-7.5，降温结晶，固液分离，得甲硝唑粗品。