[发明专利]一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种双环[1.1.1]戊烷‑1,3‑二胺的盐的合成方法，包括以下步骤：以双环[1.1.1]戊烷‑1,3‑二甲酰胺为原料，在溶剂中，在碱存在下与卤化试剂发生霍夫曼降解反应，经酸化酸解反应后，得到双环[1.1.1]戊烷‑1,3‑二胺的盐。本发明反应路线简单、经济、产品收率高。

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成领域，具体地说是涉及一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法。

背景技术

三维小分子骨架在现代药物化学中的应用与日俱增，双环[1.1.1]戊烷(BCP)就是一个典型的例子，它作为苯基、叔丁基和炔基的生物电子等排体，引入它能显著改善水溶性、渗透性、代谢稳定性及其他性质。

Nicolaou等人报道了治疗白血病药物伊马替尼中的双取代苯环被BCP结构代替后，具有更高的热力学溶解度(参考：ChemMedChem.,2016,11(1):31-37)。Measom等人报道了实验性冠心病药物darapladib中的苯基用BCP替换后，具有更好的耐受性和水溶性(参考：ACS Med.Chem.Lett.,2017,8(1):43-48)。Stepan等人用BCP基序取代γ-分泌酶抑制剂(BMS-708，163)中的氟苯，发现明显提升了水溶性和代谢稳定性(参考：J.Med.Chem.,2012,55(7):3414-3424)。因此，将BCP基团引入到药物结构中，进行对药物分子骨架的修饰以及药物活性的改善具有重要意义，双环[1.1.1]戊烷及其衍生物展现了其潜在的发展前景，而双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺可以作为重要片段对于药物的开发有应用价值。

目前已经报道的合成双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺盐及相关化合物的合成方法主要如下：

Josef等人以双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸为原料，先氯化得到酰氯产物，使用叠氮化钠进行Curtius重排，再酸化成盐得到产品。该法使用叠氮化钠，具有严重安全隐患。

CN 113582880 A以双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸为原料，经过Curtius重排得到叔丁氧羰基保护的氨基化合物，再脱除保护基成盐制得产品。该法路线短，但是使用到的DPPA(叠氮磷酸二苯酯)具有安全风险。

Kokhan等人则通过酯化、两次水解、两次Curtius重排得到被两个保护基保护的氨基化合物。该路线较冗长，操作较繁琐，同样DPPA的使用具有安全隐患。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应路线简单、反应条件温和、产品收率高、适合工业化生产的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法，包括以下步骤：

(1)以式(I)所示的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酰胺为起始原料，在溶剂中，在碱存在下与卤化试剂发生霍夫曼降解反应得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯；所述的碱选自C1-C4伯醇钠、C1-C4伯醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述的卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴二甲基海因(DBDMH)、溴素中的至少一种；所述的溶剂选自C1-C4伯醇、水中的至少一种；

(2)双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯在惰性气氛保护下经酸化反应，得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐；

其反应式如下所示：

作为优选，步骤(1)中，所述溶剂的体积用量以化合物(I)的质量计为50～180mL/g，更优选为80～160mL/g。