[发明专利]一种N-三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及医药化工领域，且公开了一种N‑三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法，本发明通过在反应容器中加入含NH的杂环化合物、β‑三氟甲基烯基锍盐、碱和溶剂，反应混合物在室温下反应24小时，减压蒸除溶剂，然后经硅胶柱层析分离得到N‑三氟丙烯基唑类和吲哚化合物。该烯基化合物随后在钯碳催化下进行氢化反应，生成N‑三氟异丙基唑类和吲哚化合物。该方法具有以下优点：反应条件温和，操作简单方便；底物适用性广，官能团耐受性好，对一系列的N‑三氟异丙基唑类和吲哚化合物均可取得中等以上的产率；适用于唑类和吲哚化合物的直接后期N‑氟烷基化修饰。所得N‑三氟异丙基唑类和吲哚化合物具有抗菌性、杀菌等应用。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体为一种N-三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法。

背景技术

含氮杂环化合物(如氮唑化合物、吲哚等)不仅广泛存在于天然产物中，在医药、农药和材料等领域都有重要应用(J.Med.Chem.2014,57,5845-5859；J.Med.Chem.2014,57,10257-10274)。例如，在农药领域，吡唑化合物具有高效、低毒、结构多样的优点，广泛用于杀虫/螨、杀菌以及作物除草(Chem.Rev.2021,121,1670-1715)。此外，三唑类杀菌剂是目前第二大杀菌剂类型，以其高效、低毒、广谱在农业和医药等领域备受青睐。另一方，三氟甲基是一类重要的含氟基团，在医药、农药开发过程中应用广泛(Science 2007,317,1881-1886)。向唑类化合物的氮上引入三氟异丙基能够改善其代谢稳定和药代动力学特性，调节其pKa和亲脂性等作用。例如，含N-三氟异丙基的化合物B相比于其N-异丙基类似物A具有更好的凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制活性和更低的外排率(ER)(J.Med.Chem.2021,64,15402-15419)。化合物C是表皮生长因子受体(EGFR)激酶的有效抑制剂，其氮杂苯并咪唑氮原子上的三氟丙基可以增加核糖袋内的亲脂相互作用，使药物分子与受体的结合构象更有利(J.Med.Chem.2015,58,8877-8895)。

目前关于唑类化合物N上烷基化的报道已经很多，包括烷基卤代物的亲核取代、Mitsunobu反应、过渡金属催化的烯丙基化反应、重氮插入、氧化脱氢偶联、光电催化等方法，但是构建N-三氟异丙基唑类化合物的方法仍然十分有限。由于三氟异丙基是一个位阻较大的基团，以三氟异丙基(拟)卤代物作为三氟异丙基源的经典双分子亲核取代反应(S_N2)反应普遍存在反应条件苛刻(例如高温)且产率低等缺点。另一种N-三氟异丙基唑类化合物的合成方法是从三氟异丙基胺砌块出发，通过环化反应来构建，但该方法局限于合成某些特定的唑类结构(J.Med.Chem.2021,64,15402-15419；J.Med.Chem.2015,58,8877-8895)。因此，发展实用且反应条件温和的策略来实现唑类和吲哚等化合物的后期N-三氟异丙基化修饰具有重要意义。

终上所述，含N-三氟异丙基的唑类化合物在医药、农药领域有很好的应用前景。发展温和条件下唑类化合物的N-三氟异丙基化方法将推动唑类先导化合物的结构优化，进而筛选出具有高活性的唑类药物分子，为此我们提出了一种N-三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种N-三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法，解决了上述的问题。

(二)技术方案

为实现上述所述目的，本发明提供如下技术方案：一种N-三氟异丙基唑类和吲哚化合物，化学结构式如下式所示：

氮杂芳香环可以是取代四唑、取代吡唑、取代咪唑、苯并咪唑、嘌呤、1,2,3-三唑、取代吲哚中的一种；

R为芳基、烷基、酯基、含硫基团、胺基、卤素中的任意一种。