[发明专利]氟维司群混悬液及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氟维司群混悬液及其制备方法和应用。本发明的氟维司群混悬液含有活性成分氟维司群以及一种或多种药用辅料，制备方法包括以下步骤：(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；(2)初混悬液进行静态高温处理。本发明提供的氟维司群混悬液具有生物利用度高、突释小、用药安全性高、稳定性高的优点。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氟维司群混悬液及其制备方法和应用。

背景技术

氟维司群，化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，结构式如下：

氟维司群是竞争性的雌激素受体(ER)拮抗剂，可以与ER结合竞争性拮抗雌激素的作用。氟维司群与ER结合后可以诱导ER的降解，下调ER阳性肿瘤的ER蛋白，阻断ER功能。使用氟维司群后，ER水平会成剂量依赖性降低，因而氟维司群可以治疗ER阳性乳腺癌。经临床试验证实疗效及安全性后，分别于2002年、2004年及2011年在美国、欧洲及中国上市。目前氟维司群上市制剂为油溶液，商品名为Faslodex(芙仕得)，制剂辅料包括10％乙醇、10％苯甲醇、15％苯甲酸苄酯，蓖麻油加至100％。规格为5mL:250mg，每月给药1次，每次500mg，正常患者一次注射500mL(左右臀部各250mL)。第1日、第15日、29日各注射一次，随后每月一次肌肉注射。Faslodex制剂中含有机溶剂、给药体积过大(单次给药体积为10mL)、给药过程较缓慢，导致注射过程患者顺应性差，且有机溶剂容易对注射部位产生刺激性、过敏反应等。此外，由于Faslodex的载药量低(药物浓度仅为50mg/mL)，无法进一步通过继续增加给药剂量而提高药效。

为了避免以上肌肉注射时引起的肌肉刺激，研究人员正在积极开发不含刺激性油溶剂的氟维司群水性悬浮液。例如，CN107789320A公开了一种氟维司群缓释注射液，包含氟维司群、助悬剂、表面改性剂、pH调节剂，采用研磨方法制备，用药时间间隔为10-15天/次。CN109310621A公开了一种与Faslodex生物等效的含水氟维司群悬浮液，氟维司群的粒度为Dv(10):1～3μm，Dv(50):2～35μm和Dv(90):4～120μm。CN111479556A也公开了一种与Faslodex生物等效的氟维司群冻干制剂，使用时将冻干制剂复溶至水性稀释剂中形成水性悬浮液，氟维司群的粒径为Dv(10):1.5～2.1μm，Dv(50):5.5～9.0μm和Dv(90):15～35μm。

目前公开的氟维司群悬浮液，氟维司群的粒径较大，大多采用研磨或高压均质方法将氟维司群粒子研磨至目标粒度，然而该方法通常会导致氟维司群的粒度不均匀，尤其是当粒度降低到一定程度后易出现突释现象，对用药安全性造成影响。此外，混悬液长期储存过程中，混悬液中的固体颗粒容易伴随沉降、聚集、晶体生长和晶型转化等方式从而使其稳定性降低，进而导致混悬液的释放行为发生变化。因此，确保混悬液长期储存中的稳定性是保证患者安全有效地使用药品的前提。

综上所述，目前仍然需要开发一种降低突释，提高稳定性的氟维司群混悬液，以确保患者用药安全性，从而满足临床治疗需求。

发明内容

基于现有技术中存在以上的问题，本发明提供了一种氟维司群混悬液及其制备方法和应用。

本发明提供了一种氟维司群混悬液，包含活性成分氟维司群以及一种或多种药用辅料，其中，所述氟维司群混悬液的制备方法包括以下步骤：

(1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液；

(2)初混悬液进行静态高温处理。

在本发明的一个方面中，所述氟维司群混悬液中，静态高温处理的温度为50～80℃，优选为55～75℃，更优选为55～65℃或60～70℃，最优选为60℃。