[发明专利]一种抑制胆红素和TRPM2通道结合的化合物在制备治疗脑卒中药物中的应用

说明书

本发明提供了一种竞争性抑制或阻断胆红素和TRPM2通道结合的化合物或试剂在制备治疗脑卒中药物中的应用，该化合物或者试剂竞争性结合TRPM2通道蛋白的K928和/或D1069位点或促进TRPM2通道蛋白的K928和/或D1069位点发生突变。本发明验证了胆红素可以作为细胞外内源性激动剂直接结合TRPM2通道加重卒中所致脑组织损伤，K928和/或D1069位点是其发挥作用的关键氨基酸残基，K928和/或D1069位点发生突变或者被竞争性结合将阻碍胆红素激活TRPM2通道，其中D1069(小鼠对应位点D1066)突变可以有效拮抗胆红素的神经损伤效果，为减轻和治疗缺血性脑卒中提供了潜在的治疗靶点。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及一种抑制胆红素和TRPM2通道结合的化合物在制备治疗脑卒中药物中的应用。

背景技术

脑卒中(也称中风)是造成成年人死亡和残疾的主要原因之一。脑卒中的最典型的病理改变是动脉粥样硬化、房颤、高血压和糖尿病等因素所导致的脑组织血流灌注的中断。根据病理改变的原因不同，可以分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中尤以前者最为常见，大约80％的脑卒中可以归为此类。在缺血性脑卒中患者，循环中的血栓或局部血管中粥样硬化斑块形成后阻塞大脑血管(如大脑中动脉)，引起和氧气供应的中断，导致神经细胞的死亡，最终对脑组织的结构和功能产生损伤。在脑卒中期间，脑组织由于缺血缺氧会引起谷氨酸的大量释放，激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)，从而诱导Ca²⁺内流，使神经元胞内Ca²⁺稳态遭到破坏，最终引起胞内Ca²⁺超载；同时，NMDARs下游细胞死亡信号的Ca²⁺依赖性激活触发了大量的级联反应，这些级联反应协同工作，共同诱导神经元发生死亡。在卒中的发生过程中，梗塞灶中心和低灌注的脑实质区域会有炎症反应的出现，常常还会伴发酸中毒、活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)的增多等，而这些病理改变可能会进一步激活其他非选择性阳离子通道，如：酸敏感离子通道(ASICs)和瞬时受体电位M型通道(TRPM)等，从而最终共同加剧脑损伤。尽管针对缺血性脑卒中的治疗开展了大量的研究工作，但是针对NMDARs的临床前疗效不错的药物却很少能够成功的推广到临床治疗阶段，这一困境迫使医生和研究人员进一步的明确脑卒中的损伤机制和潜在的新的治疗靶点。