[发明专利]一种泊沙康唑中间体的制备方法

权利要求书

1.一种泊沙康唑中间体的制备方法，所述泊沙康唑中间体为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮，

所述制备方法包括：通过采用2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛与化合物A在碱性条件下缩合得到1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊基-3-基)-2-甲酰基-N-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)肼-1-甲酰胺，再在酸性条件下环化得到泊沙康唑中间体，所述化合物A为[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯，

其特征在于，所述2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛是以式Ⅰ所示化合物为起始原料制备得到；

其中，R₁、R₂独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、苄基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应中碱性条件使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、咪唑中的一种或两种以上的组合。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的环化反应中酸性条件使用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、氢溴酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的组合。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应和环化反应所用溶剂选自二氯甲烷、甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的组合。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛通过如下任一方法制备得到：

a)式Ⅰ化合物经还原得到的醛类化合物B，化合物B与甲酰肼反应得到腙类化合物C，化合物C在催化剂Cat I作用下与乙基格式试剂反应生成2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛；

b)式Ⅰ化合物与乙基格式试剂选择性加成后得到的酮类化合物D，化合物D与甲酰肼反应得到腙类化合物E，化合物E在催化剂Cat II作用下与负氢还原剂反应生成2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在制备方法a中，所述催化剂CatI选自Zn(OTf)₂、Sc(OTf)₃、Cu(OTf)₂、Sn(OTf)₂、Al(OTf)₂、Y(OTf)₃、Ag(OTf)₂中的一种或两种以上的组合；化合物C与催化剂CatI与的摩尔比为1：0.05-0.2。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在制备方法b中，所述催化剂CatII是配体与金属盐形成的螯合物，所述金属盐可选自氯化亚铜、氯化亚铁、氯化锌、氯化钌、氯化镍、氯化铑、醋酸铜、醋酸铁、醋酸钯中的一种或两种以上的组合；

所述配体为式II所示的化合物：

其中，R₃、R₄独立的选自H、-CH₃、-C₂H₅、叔丁基，C3-8环烷基、苯基、萘基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、联苯基、间三甲苯基、苯甲酰基、2,6-二丙基苯基、C3-8杂环烷基、金刚烷基；R₅、R₆独立的选自H、-CH₃、-C₂H₅、异丙基、叔丁基、苯基、萘基、苄基。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述配体选自如下化合物中的一种或两种以上的组合。