[发明专利]一种泊沙康唑中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种泊沙康唑中间体2‑[(1S,2S)‑1‑乙基‑2‑苄氧基丙基]‑2,4‑二氢‑4‑[4‑[4‑(4‑羟基苯基)‑1‑哌嗪基]苯基]‑3H‑1,2,4‑三氮唑‑3‑酮的手性制备方法，所述方法通过采用2‑[(1S,2S)‑1‑乙基‑2‑苄氧基丙基]肼甲醛与[4‑[4‑(4‑羟基苯基)‑1‑哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯在碱性条件下缩合得到1‑((2S,3S)‑2‑(苄氧基)戊基‑3‑基)‑2‑甲酰基‑N‑(4‑(4‑(4‑羟基苯基)哌嗪‑1‑基)苯基)肼‑1‑甲酰胺，再在酸性条件下环化得到目标化合物，其中，2‑[(1S,2S)‑1‑乙基‑2‑苄氧基丙基]肼甲醛是以式Ⅰ所示化合物为起始原料制备得到。本发明提供的合成方法收率高、路线短，可将溶剂和催化剂回收重复使用，是一种绿色合成方法。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体 2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮的制备方法。

背景技术

泊沙康唑(Posaconazole，商品名：Noxafil)，是一类前景广阔的广谱三唑类抗真菌药物，在体外和体内均表现出良好的抗真菌活性，尤其针对一些耐药的菌株。该药物可用于各种复杂罕见真菌感染性疾病的治疗，活性强、起效快，临床上也可作为顽固性侵袭性真菌感染的补救治疗。具有比较理想的安全性和耐受性，肝肾毒性小，适用于长期治疗的患者。

如下式所示的泊沙康唑中间体(TM)，化学名称为：2-[(1S,2S)-1-乙基-2- 苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑 -3-酮，主要是由2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛与[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯反应得到。

目前，泊沙康唑的中间体(TM)的合成报道相对比较多，主要的问题在于合成路线较长，收率低。其中，在合成2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛片段中涉及到两个手性中心的合成，光学纯度低也是导致收率低的重要原因之一。此外。传统的合成路线中需要使用到一些反应剧烈的试剂或溶剂，对于工艺条件和设备的要求比较严格，所以导致难以进行工业化生产。

专利文献US5625064公开了一种2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮中间体制备方法，该方法以L-乳酸甲酯为原料，经胺解、羟基保护、格氏反应、羰基还原、取代、拆分等步骤实现中间体2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢 -4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮的合成；但该工艺过程中涉及的步骤较长，其中需要经过拆分步骤，使得收率大大缩减，且在该法过程中使用的对氯苯磺酰氯，反应较为剧烈，对于需要无水、无氧反应条件，条件较为严格，因此不适合工业化实施。

专利申请WO2013042138公开了一种由(S)-2-苄氧基丙酸合成N′-[(2S,3S) -2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼和2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢 -4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮的方法，工艺方法如下所示。该方法所用到的二氯亚砜试剂有较强的刺激性，更为突出的是其制备过程中要用到价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，二异丁基氢化铝反应条件需要在无水条件和超低温下使用，生产危险性大，成本高，操作难度大，难以进行工业化生产。此外，N′-[(2S,3S)-2-(苄氧基) 戊-3-基]甲酰肼的结构含有两个手性中心，专利所用的试剂难以获得的高光学纯度的产品，后处理过程中，还需进行纯化，增加生产成本。