[发明专利]一种色酮-苯甲酰腙类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种色酮‑苯甲酰腙类α‑葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法与应用。该类α‑葡萄糖苷酶抑制剂的化学结构如式(I)所示：本发明公开提供的色酮‑苯甲酰腙类α‑葡萄糖苷酶抑制剂不仅具有良好的抑制α‑葡萄糖苷酶的活性和降低餐后血糖的作用，可以作为新型的抗糖尿病研究的先导化合物；还对人正常细胞具有较低的毒性，安全性较高；且本发明公开提供的色酮‑苯甲酰腙类化合物的制备方法简单，合成路线较短，易于大批量制备，价格低廉，适于市面推广与应用。

技术领域

本发明属于新药研发与药物合成技术领域，具体涉及一种色酮-苯甲酰腙类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法与其在制备抗糖尿病药物中的应用。

背景技术

糖尿病(DM)是由胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗引起的严重内分泌和代谢疾病，其特征是血糖水平异常升高。血糖的长期升高会对血管内皮产生破坏性影响，并可能导致微血管和大血管等各种并发症。使用降糖药物可以通过控制2型糖尿病患者餐后高血糖来降低各种并发症的风险。

α-葡萄糖苷酶是重要的膜结合酶，可以水解二糖或多糖的糖苷键，释放单糖，可导致餐后高血糖。因此，α-葡萄糖苷酶抑制剂可以抑制碳水化合物摄入从而抑制餐后高血糖。目前，一些合成药物，如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，被用于治疗2型糖尿病。然而，长期服用这些药物可能会导致一些胃肠道副作用，如胃痛、腹泻和肠胃胀气。

因此，如何开发一种新型的能高效、安全治疗2型糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制剂是本领域技术人员亟待解决的技术难题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种色酮-苯甲酰腙类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种色酮-苯甲酰腙类α-葡萄糖苷酶抑制剂，具有如式(I)所示结构：

其中，苯环与苯甲酰腙的连接位置为间位或对位，通式I中的R至少为氢、甲氧基、溴、硝基、叔丁基、氨基、甲基、羟基中的一种。

示范性的，所述色酮-苯甲酰腙类α-葡萄糖苷酶抑制剂的结构式包括：

本发明还请求保护一种如上所述色酮-苯甲酰腙类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，所述方法具体包括以下步骤：

步骤1：将POCl₃逐滴添加到干燥的DMF中，再在50℃下剧烈搅拌2h，得到反应混合物；将邻羟基苯乙酮溶于DMF中，随后逐滴添加至经上述得到的反应混合物中，并在58℃下搅拌2h，待冷却后过滤，制得4-氧代-4H-苯并吡喃-3-醛。

步骤2：向甲醇溶液中加入NaBH₄和经步骤1制备的4-氧代-4H-苯并吡喃-3-醛，在室温下搅拌0.5h；待反应完成后，用乙酸乙酯萃取混合物，并在减压蒸馏下浓缩有机相，然后使用硅胶柱色谱分离纯化，得到3-羟甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃；

步骤3：向二氯甲烷溶液中加入经步骤2制备的3-羟甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃，在0℃搅拌10min，逐滴添加氯化亚砜试剂，所得反应混合物室温搅拌反应12h；待反应完成后，用二氯甲烷稀释混合物，并添加水进行萃取，通过硅胶柱层析色谱分离出3-氯甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃；

步骤4：向丙酮溶液中加入经步骤3制备的3-氯甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃、3-羟基苯甲醛或4-羟基苯甲醛，KI和K₂CO₃，57℃搅拌4h后，通过过滤去除杂质，并通过硅胶柱层析获得取代((4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基)甲氧基)苯甲醛；