[发明专利]一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法，所述的左西孟旦注射剂组合物由左西孟旦、无水乙醇、聚维酮、无水枸橼酸组成，其中，主药左西孟旦占比0.1‑1％w/v。本发明对左西孟旦注射剂的处方进行优化，选用聚维酮系列药用辅料，对人体更加安全低毒，同时对产品的质量稳定性有较明显改善。采用除菌过滤工艺，并在配制过程中持续通氮，对于含有乙醇成分的药品更加安全。本品种制剂为注射液，相比较冻干粉粉针剂，临床上直接与葡萄糖注射液进行快速混合，缩短抢救病人的时间，同时进一步降低无菌风险。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种安全质量稳定的左西孟旦注射剂组合物及其制备方法。

背景技术

左西孟旦通过钙离子依赖方式与心肌肌钙蛋白C结合以增强收缩蛋白的钙离子敏感性。左西孟旦增强心肌收缩力的同时并不影响心室舒张。此外，左西孟旦通过开放血管平滑肌的ATP敏感性的钾离子通道，从而诱导全身的和冠状动脉阻力血管以及全身静脉容量血管舒张。本品适用于传统治疗(利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类)疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭(ADHF)的短期治疗。本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。左西孟旦是由芬兰欧里昂(Orion)公司研制开发的一种新型正性肌力药，于2000年在瑞典以注射液首次上市。在国内，原研Orion Corporation的左西孟旦注射液(Simdax/欣得适、5ml:12.5mg)于2020年8月12日获批进口上市。

左西孟旦的化学名为(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]-亚肼基]-丙二腈，分子式C₁₄H₁₂N₆O，结构式如下：

左西孟旦难溶于水，并易于从水溶液中产生沉淀，在乙醇中微溶。在强碱性溶液中快速降解。产品对温度较为敏感，需在2～8℃保存。

CN100428937C公开了左西孟旦冷冻干燥组合物，剂型为粉针剂，组合物中含有枸橼酸、磷脂、环糊精及其衍生物或表面活性剂。但目前国内外临床主流用药均为注射液，冻干粉针剂使用前必须重新配置，在复溶过程中增加一定的无菌风险，在临床使用上不是很方便。

CN101411708B公开了稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法，组合物由两室组成，药物室为左西孟旦或其药学上可接受的盐，溶剂室中溶剂为无水乙醇、增溶剂羟丙基β环糊精和药学上可接受的有机酸。该组合物可用于静脉注射，亦可口服。左西孟旦浓度为0.1-0.3wt％，有机酸在溶剂中的含量为0.005-2wt％；有机酸选自柠檬酸、乳酸、酒石酸或醋酸。该类药品的说明书临床用法仅用于静脉输注，且环糊精类辅料主要的不良反应为肾毒性。

CN105106113B公开了一种左西孟旦注射液及其制备方法，采用如下配方：包括左西孟旦活性成分、增溶剂、pH缓冲对以及非水溶剂。该注射液的制备过程主要包括：溶解、过滤、灌装、轧盖、灭菌和灯检等步骤，其中灭菌采用121℃热压灭菌。左西孟旦组成在0.1-1％w/v，增溶剂在0.5-2％w/v，pH缓冲对在0.03-0.6％w/v，非水溶剂加至5ml。pH缓冲对为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对。公开的权利要求1加入配制量0.03％w/v的药用炭，药用炭易因为本身的质量参差不齐，也可在生产过程中引入杂质，带来外源的污染。最终灭菌条件为121℃，灭菌时间12-15min，该品种乙醇用量较大，终端灭菌容易引发安全风险。

CN108289832B公开了用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方，涉及包含左西孟旦的药物组合物，其中左西孟旦是以增溶的形式存在。本发明的组合物是喷雾干燥或冻干获得的干燥粉末。