[发明专利]一种雷美替胺二聚体的合成方法

说明书

本发明涉及有机物合成技术领域，特别是涉及一种雷美替胺二聚体的合成方法。本发明具体包括如下步骤：化合物1经高锰酸钾氧化生成化合物2，高锰酸钾与化合物1的摩尔比为2～3:1；化合物2经硼氢化钠还原生成化合物3，硼氢化钠与化合物2的摩尔比为2～3:1；化合物3与化合物1在酸作用下反应生成目标化合物雷美替胺二聚体。本发明采用雷美替胺制备得到雷美替胺二聚体，合成过程简单，后续能够为雷美替胺原药及其制剂的杂质分析及研究提供检测方法及判定依据，同时提高雷美替胺生产和用药安全的安全性。

技术领域

本发明涉及有机物合成技术领域，特别是涉及一种雷美替胺二聚体的合成方法。

背景技术

雷美替胺，化学名为(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，CAS号为196597-26-9，其于2005年9月获FDA批准在美国上市，它是人类历史上首个作为褪黑素受体激动剂临床治疗失眠的药物，可用于预防并治疗睡眠-失眠的节律障碍、时差综合症、三班轮换引起的生物节律颠倒等，且具备低毒低副作用的性能，拥有广阔的市场前景。

尽管JP-A 11-140073和JP-A 2002-212063公开了以(E)2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐作为原料通过不对称还原制备(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐的方法，但上述两种方法不足以作为抑制副产物并且高产率获得2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐的高纯结晶的工业制备方法，其在制备过程中难以控制雷美替胺二聚体副产物的生成。

Liebigs Ann.Chem.，10，945(1989)和J.Chem.Soc.(A)，1324(1968)中均描述了苯并呋喃化合物在Pd催化剂存在下的二聚作用。然而，现有技术均是两个芳环相连，并且其二聚物的结构不同于芳环和苄基位置间反应形成的二聚物，如雷美替胺二聚体副产物。另外，J.Chem.Soc.D，736(1970)公开了苯并呋喃化合物的苄基在Pd催化剂的存在下发生氧化，但并没有具体说明生成的二聚物。

专利CN101056867B中提供了一种(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐及(S)-N-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚[5，4-b]呋喃-8-基)丙酰胺的制备方法，以控制雷美替胺二聚体副产物的生成。该专利在制备光学活性的胺衍生物时，通过控制Pd-C催化还原反应的反应溶液、后处理时溶液的pH和温度来控制二聚体杂质的形成，最终得到的雷美替胺原料药产品中该二聚体杂质的含量不高于0.15wt％。但是，该专利并未阐明该二聚体杂质产生的机理和途径，即现有技术并未对雷美替胺原料药及制剂中的二聚体杂质的合成方法进行研究，在雷美替胺的生产和用药安全上，现有技术缺乏相应的检测方法及判定依据。

发明内容

本发明的目的在于提供一种雷美替胺二聚体的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了一种雷美替胺二聚体的合成方法，合成路线如下：

其具体包括如下步骤：

S1、化合物1为雷美替胺，化合物1经高锰酸钾氧化生成化合物2，高锰酸钾与化合物1的摩尔比为2～3:1；

S2、化合物2经硼氢化钠还原生成化合物3，硼氢化钠与化合物2的摩尔比为2～3:1；

S3、化合物3与化合物1在酸作用下反应生成目标化合物雷美替胺二聚体。

作为本发明的进一步方案，步骤S1具体为：化合物1溶解于丙酮中，加入硫酸镁溶液搅拌并降温至5℃，分批加入高锰酸钾，保温并反应3h，反应完成后经过滤、洗涤、提纯、浓缩、分离得到所述化合物2；