[发明专利]在非质子极性溶剂中制备稳定的普兰林肽治疗制剂的方法

说明书

某些实施方案涉及治疗剂的制剂以及制备这种制剂的方法，所述制剂包含至少一种溶解于非质子极性溶剂体系中的治疗剂，所述体系包含至少一种电离稳定赋形剂，所述电离稳定赋形剂的浓度足以赋予所述治疗剂物理和化学稳定性。

本申请是申请日为2016年9月25日申请号为201680056000.0发明名称为“在非质子极性溶剂中制备稳定的胰高血糖素治疗制剂的方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明一般涉及用于肠胃外施用的治疗制剂。特别地，本发明涉及用非质子极性溶剂来制备稳定的治疗制剂，其通过将治疗剂(活性成分)溶解于非质子极性溶剂体系中制备，而不需要在溶解于非质子极性溶剂体系中之前从缓冲水溶液中干燥肽。除了所述活性成分之外，制剂中还可以包含稳定赋形剂，特别是电离稳定赋形剂。

背景技术

肽溶于非质子极性溶剂中相对于溶于水溶液中可表现出增强的稳定性和溶解性(参见US2014/0005135和US8,697,644)；然而，由于不具有存储稳定性，将一些肽直接溶解于非质子极性溶剂中通常不是一种可行的制备稳定的和治疗性的组合物的方法。一个特别的例子是胰高血糖素，一种用于治疗低血糖症的含有29个氨基酸残基的肽激素。胰高血糖素的等电点约为7.0，并且该分子在中性pH下基本不溶。因此，在分子能够以治疗相关浓度溶解之前，必须将水溶液制备成酸性或碱性。然而，酸性和碱性溶液促进胰高血糖素的降解途径，并且众所周知的是，在稀酸性溶液中胰高血糖素分子具有原纤维化和形成凝胶状聚集体的倾向。因此，由于胰高血糖素分子的不稳定性，目前可用的治疗剂是以冻干粉末的形式出售的，该粉末必须在使用前用稀释剂现重构。相比之下，在非质子极性溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中，胰高血糖素分子可以表现出增强的稳定性和溶解性。

除了肽和蛋白质之外，相对于水溶液来说，非质子极性溶剂也可以增强治疗性小分子药物的溶解性和稳定性。例如，在中性pH下，小分子药物地西泮在水中表现出极低的溶解度(2mg/mL)。为了提高地西泮的溶解度，将水溶液的pH制备成酸性或碱性，这又增加了地西泮水解和降解的速率。相反，地西泮在非质子极性溶剂二甲基亚砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中是易溶的，相对于中性水溶液来说，其在DMSO和NMP中的溶解度至少要高一个数量级(50mg/mL)。此外，在不存在制剂赋形剂的情况下，地西泮分子在DMSO和NMP中是稳定的，且在加速储存条件(40℃，75％RH)下，地西泮在非质子极性溶剂中下显示出至少6个月的稳定性(参见美国专利号9,125,805)。

在现有技术中已经描述了通过将肽直接溶解在非质子极性溶剂中来制备非水性肽制剂。例如，McMullen(英国专利申请2,119,248A，下文称为McMullen'248)描述了通过将胰岛素晶体直接溶解在DMSO中来制备胰岛素溶液。Stevenson等人(美国专利号5,932,547，下文称为Stevenson'547)公开了通过将肽直接溶解于非质子极性溶剂如DMSO或二甲基甲酰胺(DMF)中来制备肽组合物。Stevenson'547描述的组合物是通过将从制造商或供应商处获得的肽粉末直接溶解在非水溶剂中制备而成的溶液，并不包括使用稳定赋形剂添加到制剂，以此来建立可接受的电离特性，从而用于防止治疗分子的物理和/或化学降解。虽然相对于水将治疗分子直接溶解于非质子极性溶剂如DMSO中可以提高治疗分子的溶解度，但是该分子仍然易受多种物理和化学降解途径的影响。因此，对于许多治疗分子来说，已经发现，将这些治疗分子直接溶解在非质子极性溶剂体系中，并不适合制备这些分子的稳定制剂。作为实例，在治疗相关浓度(例如，5mg/mL或约0.45％(w/w))下，将胰高血糖素粉末直接溶解在DMSO中制备而成的溶液，可以在初始形成澄清的单相组合物，但最终在室温下24小时内将会形成不溶性聚集体。因此，将一些肽直接溶解于非质子极性溶剂中并不是一种用于制备稳定的治疗制剂的可行方法。