[发明专利]一种2-（4-氨基苯基）丁酸的制备方法

说明书

本发明提供了一种2‑(4‑氨基苯基)丁酸的制备方法，涉及化学制药领域，该制备方法以2‑(4‑硝基苯基)丁酸为反应原料，以甲酸盐为氢源、使用金属催化剂和质子性溶剂进行反应制备2‑(4‑氨基苯基)丁酸。本发明的方法操作简单，不使用毒性试剂、不需要特殊反应设备、催化剂使用量少，反应转化率高，产品质量好，该制备方法以及所得到的2‑(4‑氨基苯基)丁酸可用于吲哚布芬的制备。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种2-(4-氨基苯基)丁酸的制备方法。

背景技术

吲哚布芬是一种小分子药物，是一种COXs抑制剂。吲哚布芬作为新一代非类固醇类强效抗血小板聚集药物，能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用；在冠状动脉分流术及股动脉分流术后预防在阻塞方面，与阿司匹林加潘生丁效果相同；在血液透析时它能显著减少透析膜上的血小板沉积物。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2-5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。吲哚布芬用于治疗血栓栓塞，具有起效快，胃肠道反应小，使用简单方便，适合长期服用的优点，是动脉硬化引起的缺血性心、脑、外围血管病变和静脉血栓形成疾病、糖尿病微循环病变等抗血栓治疗首选用药，亦是血管外科手术、血液透析时防止血栓形成的理想选择。

目前，吲哚布芬的主要合成路线为：

该工艺路线以2-(4-硝基苯基)丁酸(SM)为起始原料，经还原反应制备得到2-(4-氨基苯基)丁酸(化合物A)，2-(4-氨基苯基)丁酸经邻苯二甲酸酐缩合保护后，再经还原即可得到吲哚布芬。该路线中，2-(4-氨基苯基)丁酸是吲哚布芬工艺的关键中间体，2-(4-氨基苯基)丁酸的制备目前有几种不同的方法：

郑庚修等人(郑庚修,王秋芬.吲哚布芬的制备工艺[J].中国医药工业杂志,1991(07):291-293.)采用Fe-HOAc体系进行还原，该方法为传统还原硝基化合物的方法，催化剂价廉易得，不足之处是催化剂用量大，产生大量酸性副产物和铁泥，后处理繁琐，环境污染大。

中国发明专利CN106631974公开了一种制备吲哚布芬的方法，该方法对现有路线进行了改进，采用催化加氢的方法由2-(4-硝基苯基)丁酸制得2-(4-氨基苯基)丁酸，替代了铁粉还原，避免的大量铁泥的废酸的产生，更加绿色环保，但催化加氢工艺需要特殊的反应设备和安全防护以满足高压加氢气的要求。

田雪(田雪.吲哚布芬中间体2-(4-氨基苯基)丁酸的合成[J].广东化工，2018，45(3)：12-12.)以保险粉(Na₂S₂O₄)为还原剂制备2-(4-氨基苯基)丁酸，该方法不需要特殊的设备和催化剂。但保险粉属于一级遇湿易燃物品，其水溶液性质不稳定，有极强的还原性，属于强还原剂。暴露于空气中易吸收氧气而氧化，同时也易吸收潮气发热而变质，遇水发生强烈反应并燃烧，并能夺取空气中的氧结块并发出刺激性酸味。保险粉(Na₂S₂O₄)还原硝基化合物用量较大(3.0eq)，反应中使用80％的乙醇作为溶剂，需要缓慢加料，隔绝空气，避免放热起火爆炸，由于保险粉在乙醇中不溶解，大量的保险粉使体系变得粘稠，搅拌困难，后处理产生大量含盐废液，增加环保成本。

中国发明专利CN110229075A公开了一种吲哚布芬中间体的制备工艺，该方法使用水合肼/羟基氧化铁/有机酸体系进行还原2-(4-硝基苯基)丁酸。该方案使用水合肼作为氢源，避免了氢气和加压设备的使用，但反应需要使用纯化水为溶剂，且使用毒性试剂水合肼为氢源，需要额外引入基因毒杂质的研究及控制。

因此，优化2-(4-氨基苯基)丁酸的制备条件，开发更高具选择性、环保性、安全性的2-(4-氨基苯基)丁酸制备方法，对于吲哚布芬的药物合成具有重要的意义。

发明内容