[发明专利]一种佛司可林酯类衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，公开了一种佛司可林酯类衍生物及其制备方法。该佛司可林酯类衍生物具有式(I)所示化学结构式，由佛司可林与芳香酸或苯乙酸，二环己基碳二亚胺、4‑二甲氨基吡啶在二氯甲烷中反应得到佛司可林酯中间体2，然后佛司可林酯中间体2与醋酸钯在四氢呋喃中敞口反应进行分子内环化而得到佛司可林酯类衍生物3。本发明得到的佛司可林酯类衍生物含有环烯醚结构，这种新的结构有望赋予这类衍生物新的药理活性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种佛司可林酯类衍生物及其制备方法。

背景技术

佛司可林(forskolin，图1)是一种结构复杂的半日花烷型植物二萜,基于其作为环磷酸腺苷(cAMP)环化酶激活剂的活性,被用于多种疾病的治疗。天然的佛司可林目前仅存在于濒危植物毛喉鞘蕊花根的木栓层中。已知文献报道的佛司可林类似物或衍生物具有抗肿瘤、抗凝血、降压等多种药理活性。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种佛司可林酯类衍生物，该此类化合物结构中含有环烯醚结构，这种新的结构有望赋予这类衍生物新的药理活性。

本发明提供了一种佛司可林酯类衍生物，该佛司可林酯类衍生物具有式(I)所示结构：

其中，R表示苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对溴苯基、对氟苯基和苄基中的一种。

进一步的，所述佛司可林酯类衍生物具有如式3a～3d中任意一项所示的结构：

其中，

R为苯基时，该佛司可林酯类衍生物为式3a所示结构的化合物；

R为对氯苯基时，该佛司可林酯类衍生物为式3b所示结构的化合物；

R为对甲基苯时，该佛司可林酯类衍生物为式3c所示结构的化合物；

R为苄基时，该佛司可林酯类衍生物为式3d所示结构的化合物；

本发明还提供了一种佛司可林酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

由佛司可林与芳香酸或苯乙酸，二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷中反应得到佛司可林酯中间体2，然后佛司可林酯中间体2与醋酸钯在四氢呋喃中敞口反应而得到佛司可林酯类衍生物3。

其中，所述制备方法的反应式为：

其中，R表示苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对溴苯基、对氟苯基和苄基中的一种。

具体的，该制备方法包括以下步骤：

(1)将佛司可林溶于二氯甲烷中，加入芳香酸或苯乙酸、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶进行反应，得第一反应液，将所述第一反应液减压浓缩，用有机溶剂稀释，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO₄干燥，减压浓缩，然后柱层析得到白色固体佛司可林酯中间体2，其中，佛司可林、芳香酸或苯乙酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.5:2:2；

(2)将佛司可林酯中间体2溶于四氢呋喃，加入醋酸钯，敞口进行反应，得第二反应液，将所述第二反应液冷却后，减压浓缩，用有机溶剂稀释，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO₄干燥，减压浓缩，然后柱层析得到白色固体佛司可林酯类衍生物3，其中，佛司可林酯中间体2、醋酸钯的摩尔比为1:0.2；

其中，所述芳香酸为苯甲酸、对甲基苯甲酸、对氯苯甲酸、对溴苯甲酸、对氟苯甲酸、苯乙酸中的一种。

优选的，上述制备方法的步骤(1)中，反应温度为25℃，反应时间为24h。