[发明专利]一种依维莫司固体分散体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种依维莫司固体分散体，其中含有依维莫司、水溶性聚合物、多孔状支撑剂、抗氧化剂。该依维莫司固体分散体是将依维莫司、水溶性聚合物、多孔状支撑剂、抗氧化剂加入到低温有机溶剂中制成混合物，混合物在低温下用静电喷雾干燥成固体分散体。本发明的分散体制备方法可有效解决依维莫司热降解和干燥效率低下的问题，通过干燥即可得到均匀的颗粒状分散体。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种依维莫司固体分散体及其制备方法。

技术背景

依维莫司是雷帕霉素的衍生物，通过抑制mTOR(哺乳动物体内雷帕霉素靶点)来发挥抗肿瘤作用。依维莫司作为治疗舒尼替尼或索拉非尼无效的晚期肾细胞癌患者的抗肿瘤药物，在中国获得上市，商品名为飞尼妥依维莫司还以商品名在欧盟批准用于接受异体肾或心脏移植、低或中度免疫风险的成年患者，预防器官排斥。另外，该药用于治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，还有无法切除的局部晚期或转移性的胰腺神经内分泌肿瘤。

依维莫司化学名和结构式如下：

化学名：(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]-三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮。

结构式：

依维莫司是白色至微黄色的无定形粉末，易溶于乙醇等有机溶剂。但在水、0.1mol/L盐酸溶液以及不同pH(pH＝2.0～10.0)值的缓冲液中溶解度均小于0.1mg/mL。

依维莫司属于化学不稳定性药物，在40℃以上温度、光照及溶液条件下容易发生降解反应。

解决药物溶解度导致的生物利用度低的问题，常规方案是将难溶性药物制成固体分散体，使药物成为高度分散状态，而且具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度、加快药物溶出，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义。中国专利CN1080120C公开了依维莫司采用溶剂法经减压干燥制备，再经过粉碎处理，得到可用于制剂的固体分散体。该方法的缺点是①有机溶剂加热蒸发过程中引起依维莫司降解；②干燥效率低，需要加热干燥12小时以上才能使有机溶剂残留达到中国药典规定的限度以下；③干燥后物料坚硬，必须经强力粉碎机粉碎，从而导致物料损失，成本增加。

中国专利CN106265525公开了采用微波加热干燥的依维莫司固体分散体制备方法。中国专利CN106377507公开了高温喷雾干燥的依维莫司固体分散体制备方法。这两个方法虽然与传统溶剂蒸发法相比热效率提高和干燥时间缩短，但不能避免依维莫司溶液受热降解的问题。

发明内容

基于以上问题，本发明的目的在于解决现有技术中通过有机溶剂加热蒸发成为固体分散体过程中依维莫司的降解以及干燥效率较低、物料处理困难的问题，提供一种既能够有效避免依维莫司的降解、又具有高的干燥效率且干燥后的物料无需粉碎处理即可得到后续制剂工艺可接受的粒径大小的依维莫司固体分散体及其制备方法。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明提供了一种依维莫司固体分散体，该固体分散体中含有依维莫司、水溶性聚合物、多孔状支撑剂、抗氧化剂。

优选地，固体分散体中多孔支撑剂的质量百分比3％～50％，优选为5％～20％。

进一步地，按质量百分比计，固体分散剂中，依维莫司5％-55％，水溶性聚合物50％-97％、抗氧化剂0.1％-2％,。

本发明提供的依维莫司固体分散体是通过以下步骤实现: