[发明专利]一种反式-(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种反式‑(1R,2R)‑2‑氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，属于医药中间体技术领域。1)7‑氮杂双环[4.1.0]庚烷与氰化试剂在B(C6F5)3存在下，升温加压反应，得到反式‑2‑氨基环己烷‑1‑甲腈；2)与L‑DBTA在有机溶剂进行对映异构体拆分得到反式‑(1R,2R)‑2‑氨基环己烷‑1‑甲腈；3)接着在酸条件下水解得到反式‑2‑氨基环己烷羧酸；4)最后与乙醇在氯化亚砜作用下酯化得到反式‑(1R,2R)‑2‑氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐。该方法反应操作简便，得到产品大于99.5％ee，拆分剂L‑DBTA回收率为85％，成本低廉，具备潜在的工业化放大前景。

技术领域

本发明涉及一种反式-(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，属于医药中间体技术领域。

背景技术

反式-(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐，CAS 28250-14-8，英文名称Ethyltrans-(1R,2R)-2-aminocyclohexanecarboxylate，为一种β-环状氨基酸。传统肽类药物在体内环境下易水解，具有不稳定性，以β-氨基酸为基本单位β-肽相比传统α-肽，引入特殊的结构进行构象限制，从而使药代动力学参数更加良好，体内环境保留时间更长，可克服传统肽类药物对酶不稳定的缺点，为药物设计提供了系列新活性候选药物分子，蕴藏着非常大药物开发价值。β-氨基酸类化合物具有广泛的生物活性，如调节蛋白相互作用、抗病毒、抗菌、细胞穿透性能、受体激动剂和激素调节剂等。

文献[European Journal of Organic Chemistry,2003,4,721-726]路线用六步得到反式-2-氨基环己烷羧酸，其中需要将顺式转化为反式，其构象还是混合(即不纯)。文献[Journal of Organic Chemistry,2000,vol.65,#15,p.4766-4769]同样是需要将顺式转化为反式。

因此，仍需对反式-2-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐反应路线进行深入研究，避免顺式转化反式的反应，从而规避转化率及相关纯化问题，同时降低成本，得到大于99.5％eeβ-环状氨基酸，并提供一种原料易得、稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种反式-(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐的制备方法。1)7-氮杂双环[4.1.0]庚烷与氰化试剂在B(C6F5)3存在下，升温加压反应，得到反式-2-氨基环己烷-1-甲腈；2)与L-DBTA在有机溶剂进行对映异构体拆分得到反式-(1R,2R)-2-氨基环己烷-1-甲腈；3)接着在酸条件下水解得到反式-2-氨基环己烷羧酸；4)最后与乙醇在氯化亚砜作用下酯化得到反式-(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐。该方法反应操作简便，得到产品大于99.5％ee，拆分剂L-DBTA回收率为85％，成本低廉，具备潜在的工业化放大前景。

本发明所述一种反式-(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)开环反应：7-氮杂双环[4.1.0]庚烷与氰化试剂，在酸性催化剂存在下，有机溶剂中高温反应得到反式-2-氨基环己烷-1-甲腈；

2)成盐拆分：将L-DBTA与反式-2-氨基环己烷-1-甲腈，在乙醇溶剂中反应，过滤得到反式-(1R,2R)-2-氨基环己烷-1-甲腈与L-DBTA络合物，随后加酸调至酸性，溶剂萃取，水相保留；

3)水解反应：将第2)步中水相加酸，升温水解，得到反式-(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸；

4)酯化反应：将反式-2-氨基环己烷羧酸与乙醇，在氯化亚砜存在下，升温回流反应，得到反式-(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐。

上述四步反应，采用反应方程式表示如下：