[发明专利]一种卢巴贝隆中间体的制备方法

说明书

本申请公开了一种卢巴贝隆中间体的制备方法，包括以下步骤：以邻溴苯甲醚和2‑溴噻吩为主要起始原料，先由邻溴苯甲醚进行格氏反应制得格氏盐，再与2‑溴噻吩缩合，缩合物经分离提纯，制得卢巴贝隆中间体2‑((2‑(噻吩‑2‑基)苯氧基)甲基)环氧乙烷。本发明所述的制备方法避开了铃木耦联反应，可以大大降低生产成本，有效的提高了卢巴贝隆产品的市场竞争力。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种卢巴贝隆中间体的制备方法。

背景技术

卢巴贝隆(Lubabegron)，常用来作为减少牛亚科动物氨和二氧化碳排放的一种药物。研究表明，给牛亚科动物喂服伴有卢巴贝隆或其盐的饲料后能够明显降低牛亚科动物的氨的排放。卢巴贝隆在美国是普遍用于牛亚科动物饲养的饲料添加剂，而美国是牛养殖大国，在牛出栏前的生命周期中，卢巴贝隆会被加入到饲料中，此药在美国的市场上的需求量较大。

卢巴贝隆的合成已经有文献报道，合成路线基本都是分别合成两个主要的片段中间体A和B，再有A和B缩合制得卢巴贝隆。反应方程式如下：

文献报道中2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷(中间体B)的合成通常由邻甲氧基苯硼酸和2-溴噻吩通过铃木耦联反应制得2-(2’-甲氧基苯基)噻吩，再经脱甲基制得2-(2’-羟基苯基)噻吩，2-(2’-羟基苯基)噻吩与(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯反应制得中间体B。此合成方法用到的起始原料邻甲氧基苯硼酸以及耦联反应的催化剂三苯基膦钯等价格都比较昂贵，因此生产成本很高，产品的市场竞争力不足。

发明内容

发明目的：针对现有技术中的不足之处，本发明提供了一种卢巴贝隆中间体的制备方法。本发明的方法以邻卤代苯甲醚为起始原料，经过格氏反应制得格氏盐，然后与2-卤代噻吩缩合制得2-(2’-甲氧基苯基)噻吩，进一步脱甲基制得2-(2’-羟基苯基)噻吩，再与环氧卤代丙烷反应制得中间体B(即本发明所述的卢巴贝隆中间体)，本发明方法以格氏反应为主要反应，选择价格低廉且市场供应充足的起始原料，经过四步反应制得中间体B，与铃木耦联反应路线相比，格氏反应路线生产成本大大降低，有效提高了卢巴贝隆产品的市场竞争力。

技术方案：本发明所提供的卢巴贝隆中间体的制备方法，包括如下步骤：

(1)在惰性气体保护下，以四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃为溶剂，邻卤代苯甲醚与镁反应制得格氏盐，反应完毕，继续在惰性气体保护下，向格氏盐中滴加2-卤代噻吩进行缩合反应制得2-(2’-甲氧基苯基)噻吩；

(2)在惰性气体保护下，将2-(2’-甲氧基苯基)噻吩加入到熔融的吡啶盐酸盐中进行脱甲基制得2-(2’-羟基苯基)噻吩；

(3)在丙酮、DMF等溶剂中，加入碱性催化剂和2-(2’-羟基苯基)噻吩，滴加环氧卤代丙烷反应制得2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷(即卢巴贝隆中间体)。

具体的，所述步骤(1)中有机溶剂选用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

具体的，所述步骤(1)中邻卤代苯甲醚指的是邻氟苯甲醚、邻氯苯甲醚、邻溴苯甲醚、邻碘苯甲醚中的一种，2-卤代噻吩指的是2-氟噻吩、2-氯噻吩、2-溴噻吩和2-碘噻吩中的一种。

具体的，所述步骤(1)中邻卤代苯甲醚与镁的摩尔比为1:1.02～1.1，邻卤代苯甲醚与2-卤代噻吩的摩尔比为1:1～1.05。

具体的，所述步骤(2)中2-(2’-甲氧基苯基)噻吩与吡啶盐酸盐的摩尔比为1:1.6～2，吡啶盐酸盐可以是市售产品也可以由吡啶和盐酸制得。

具体的，所述步骤(2)中脱甲基的反应温度为180～220℃，1～6小时。

具体的，所述步骤(3)中反应溶剂为：丙酮、DMF，反应溶剂与2-(2’-羟基苯基)噻吩的比例为：重量比2～5:1。