[发明专利]一种高纯度利伐沙班的制备方法在审
| 申请号： | 202211301068.4 | 申请日： | 2022-10-24 |
| 公开（公告）号： | CN115490678A | 公开（公告）日： | 2022-12-20 |
| 发明（设计）人： | 季海杰;肖永鹏;马超;沈剑锋;吕建国;黄栋 | 申请（专利权）人： | 浙江苏泊尔制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D413/14 | 分类号： | C07D413/14 |
| 代理公司： | 绍兴市越兴专利事务所(普通合伙) 33220 | 代理人： | 蒋卫东 |
| 地址： | 312000*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 纯度 利伐沙班 制备 方法 | ||
1.一种高纯度利伐沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)和(S)-(+)-N-(2,3-环氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺(3)在含水乙腈溶剂中，50～70℃反应8～12小时制备(R)-2-(2-羟基-3-((4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)氨基)丙基)异吲哚-1,3-二酮(4)；
步骤二：(R)-2-(2-羟基-3-((4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)氨基)丙基)异吲哚-1,3-二酮(4)在乙腈溶剂中，和N,N-羰基二咪唑在60～80℃反应6～10小时反应制备(S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-5-噁唑烷基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(5)；
步骤三：(S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-5-噁唑烷基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(5)在乙腈或含水乙腈溶剂中，40％一甲胺条件下在50～70℃反应时2～6小时，并以盐酸盐形式分离，制备(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(6)；
步骤四：(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(6)在乙腈或含水乙腈溶剂中，三乙胺条件下和5-氯噻吩-2-甲酰氯在50～70℃酰胺化反应2～6小时制备利伐沙班粗品，并使用乙酸重结晶得利伐沙班(1)。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤一所述含水乙腈中乙腈：水的体积比是2～4：1。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤二所述乙腈的含水量小于1体积％。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤三所述含水乙腈的乙腈含水量小于15％。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤四所述含水乙腈的乙腈含水量小于20％。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度利伐沙班的制备方法，其特征在于:步骤一所述最优反应温度为55～60℃，反应时间为9～10小时，步骤二所述最优反应温度为70～75℃，反应时间为7～8小时，步骤三所述最优反应温度为60～65℃，反应时间为3～4小时，步骤四所述最优反应温度为60～65℃，反应时间为3～4小时。
7.根据权利要求1所述的一种高纯度利伐沙班的制备方法，其特征在于:步骤一的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和(S)-(+)-N-(2,3-环氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比是1：1.2。
8.根据权利要求1所述的一种高纯度利伐沙班的制备方法，其特征在于:步骤二的(R)-2-(2-羟基-3-((4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)氨基)丙基)异吲哚
-1,3-二酮和N,N-羰基二咪唑的摩尔比是1：1.2。
9.根据权利要求1所述的一种高纯度利伐沙班的制备方法，其特征在于:步骤四的(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮盐酸盐和三乙胺和5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩尔比是1：3：1.5。
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