[发明专利]一种高纯度利伐沙班的制备方法

说明书

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高纯度利伐沙班的制备方法。合成利伐沙班的现有工艺中普遍存在溶剂种类多、环保压力大，中间体难离心，杂质大质量差等问题，工业上迫切需要解决这些问题来提高利伐沙班的工业化能力。为了解决上述问题，本发明提供了一种工业化生产高纯度利伐沙班的方法。本发明仅使用了乙腈这一种单一溶剂进行了从起始物料4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮至利伐沙班粗品的合成，大幅减少了反应溶剂种类，经济环保，同时改善各步中间体的结晶颗粒度，解决产品粘稠，难离心，杂质含量高的问题，提高了产品质量和生产效率，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高纯度利伐沙班的制备方法。

背景技术

利伐沙班化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，其相应于通式(1)

通式(1)用作凝血因子Xa的抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，同时可用作预防和/或治疗血栓栓塞病症的药剂，特别是心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄、中风、暂时性缺血发作、周围动脉闭塞疾病、肺栓塞或者深部静脉形成血栓。

利伐沙班现有常规技术是采用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和(S)-(+)-N-(2,3-环氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺和5-氯噻吩-2-甲酰氯3个关键中间体进行合成。

专利WO2005068456A1报道了一种利伐沙班的制备方法，该方法已在专利WO0147919A1报道的克级制备方法的基础上进行了改进，化合物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)和(S)-(+)-N-(2,3-环氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺(3)在水和乙醇的混合液中制备中间体(R)-2-(2-羟基-3-((4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)氨基)丙基)异吲哚-1,3-二酮(4)，中间体(4)在甲苯溶剂中制备(S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-5-噁唑烷基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(5)，继续在乙醇中甲胺条件下水解得中间体(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(6)，进一步的在丙酮水溶液中，加入5-氯噻吩-2-甲酰氯甲苯溶液制备利伐沙班粗品。该合成工艺至粗品合成结束，分别使用了乙醇、甲苯、丙酮等多种溶剂，存在溶剂种类多，三废量大的问题，不利于环保。同时，在乙醇水混合液条件下合成的中间体(R)-2-(2-羟基-3-((4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)氨基)丙基)异吲哚-1,3-二酮(4)和中间体(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(6)时，存在物料粘稠度大，难离心，同时导致杂质包裹、吸附，影响生产效率及产品质量。

专利CN202210006184.6报道了一种利伐沙班的制备方法，化合物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)和(S)-(+)-N-(2,3-环氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺(3)在异丙醇溶剂中制备中间体(R)-2-(2-羟基-3-((4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)氨基)丙基)异吲哚-1,3-二酮(4)，然后分别在二氯甲烷、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中制备中间体(S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-5-噁唑烷基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(5)、中间体(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(6)和利伐沙班粗品，工艺中使用溶剂种类繁多，环保压力大，且未解决中间体粘稠度高、难离心，质量差的问题。

现有合成利伐沙班的工艺普遍存在溶剂种类多，三废量大，中间体难离心，杂质含量高，产品质量差等问题，工业上迫切需要解决这些问题来提高利伐沙班工业化能力。为了解决上述问题，本发明提供了一种高效率、高环保生产高纯度利伐沙班的方法。

发明内容

本发明旨在于提供一种高纯度利伐沙班的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。本发明技术方案如下所述：