[发明专利]NAD+

说明书

本发明提供了一种NAD⁺前体在制备治疗晶状体硬化相关疾病的药物中的应用。特别是，NAD⁺前体的浓度为10～500mmol/L，通过局部给药的方式，如通过将晶状体离体培养于NAD⁺前体溶液中，或，将NAD⁺前体溶液用于结膜下注射来治疗晶状体硬化相关疾病，对制备治疗晶状体硬化相关疾病的药物具有重要价值。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，涉及一种NAD⁺前体在制备治疗晶状体硬化相关疾病的药物中的应用。

背景技术

晶状体硬化是老花眼、老年性白内障等年龄相关性眼病的常见体征，而关于晶状体硬化的机理现仍未能完全阐明。较多研究指出，晶状体蛋白质中水不溶性蛋白质比例增加可能是关键因素。水不溶性蛋白质主要由各种翻译后修饰的大分子蛋白质组成。其中，氧化修饰是较常见的一种，氧化后的晶状体蛋白，尤其是α-晶状体蛋白，可在分子间和分子内形成二硫键或糖基化交联，导致蛋白质异常聚集进而形成高分子量蛋白质。α-晶状体蛋白是小分子伴侣，具有阻止蛋白质异常折叠聚集的作用，它的丢失容易引起其他蛋白质与细胞膜异常结合，影响细胞组织形变能力。再者，这种改变会促使细胞间屏障形成，导致抗氧化物质无法运输入晶状体核区、核内代谢产物不能顺利排出，不断加重晶状体内氧化应激程度。

老视是一种与年龄相关的眼部生理性改变，与眼内调节能力的显著下降密切相关。Helmholtz调节机制假说认为，近距离视物时因睫状肌收缩引起的晶状体厚度增加、直径减少，前后表面曲率增加等一系列形状变化可增强晶状体屈光力，使物像能准确聚焦于视网膜上。然而随着年龄的持续增长，晶状体逐渐出现变硬、囊膜弹性下降等情况，导致其形变能力部分甚至全部丧失，使得调节幅度不断下降以致近距离视力不足以满足个人日常生活需求。老视所表现的视近困难、视近不能持久严重影响中老龄人群的生活工作质量。尽管可以选择配戴眼镜或手术治疗对老视进行矫治，但这些方式都具有一定的限制性，如简便性不强、具有创伤性等，更重要的是它们不能从根本上治疗老视。

老年性白内障是全球致盲的主要眼病之一，伴随着年龄增长出现的晶状体混浊、变硬是其典型表现。年龄和环境暴露是老年性白内障发病的主要危险因素，可引起晶状体内代谢异常，其中氧化应激是目前公认的发病机理。晶状体内蛋白质氧化应激会改变晶状体纤维细胞形态、破坏其高度有序的排列结构，进而影响透明度。除此以外，如上述提及，氧化应激还可能是晶状体弹性形变能力下降的潜在原因，而晶状体硬度增加不仅进一步威胁中老龄人群视力情况，更是限制了白内障手术方式的选择和术后视觉质量的恢复。目前已出现较多具有抗氧化特性的化合物能有效改善白内障混浊程度，但其对硬度的影响暂仍无研究。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD⁺)，又称为辅酶I，参与细胞内能量合成代谢的多个过程。与此同时，它还可以以辅酶底物的形式激活多种酶类，具有抗氧化应激、抗凋亡等多重作用。烟酰胺单核苷酸(nicotinamidemononucleotide,NMN)是NAD⁺合成的前体物质，多项研究证实其外源性补充可显著增加体内NAD⁺水平，并表现出改善体内能量代谢水平、线粒体功能以及氧化应激状态等正向反应。然而目前仍未有关于NMN及相关化合物对晶状体硬度(老视、老年性白内障)影响的探究。

专利WO 2018052019A1公开了一种视功能改善剂及视功能改善方法，但仅泛泛指出NMN可改善视功能，并未提及改变晶状体硬度，且使用方法及有效使用量与本申请不同。

发明内容

本发明的第一方面，提供了NAD⁺前体在制备治疗晶状体硬化相关疾病的药物中的应用，所述的药物为局部给药。

优选的，所述的晶状体硬化相关疾病包括老花眼和白内障。

优选的，所述的局部给药为眼部给药，进一步优选的，所述的局部给药包括晶状体离体给药培养或结膜下注射给药。