[发明专利]一种氘代配体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种氘代配体及其制备方法，该氘代配体的制备原料包括氘代乙酸、酸酐、卤素或溴素、氘代醇化合物或氘代氨化合物、四氮杂环十二烷或三氮杂环壬烷，以氘代乙酸、酸酐、卤素或溴素为初始原料，先制成化合物1，再利用化合物1制成化合物2及化合物3，再以四氮杂环十二烷或三氮杂环壬烷为主要原料，分别通过依次添加化合物2及化合物3制成四氮杂环十二烷氘代配体、三氮杂环壬烷氘代配体。本发明可显著提高氘代DOTA/NOTA配体与放射性金属核素(如⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y等)结合后的稳定性，提高金属核素结合率，降低在生物体内形成游离放射性金属核素的几率，制备方法高效、便捷，易于进行工业化大生产。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种氘代配体及其制备方法。

背景技术

1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(简称DOTA，结构式)，是一种十二元四氮杂大环配体，最早于1976年报道。该物质发现时就被证明能与Ca²⁺和Gd³⁺形成已知稳定常数最大的螯合物。

1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(简称NOTA，结构式),是一种九元三氮杂环配体，与DOTA结构、功能均相似，也可螯合Co²⁺等金属离子。

DOTA/NOTA配体及经改进的衍生物(如DOTATOC和DOTATATE)是目前最常用的双功能螯合剂，如螯合放射性金属离子⁶⁸Ga或¹⁷⁷Lu后，用作生长抑素受体阳性的肿瘤诊断和治疗药物。2018年1月，美国食品药物管理局(FDA)批准了第一个专门用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)患者的药物Lutetium Lu 177Dotatate(177Lu-dotatate)；2019年8月，FDA批准了正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)的放射性显影剂⁶⁸Ga DOTATOC的上市申请，用于诊断神经内分泌肿瘤。同时，DOTA/NOTA配体连接其他多肽分子形成新的衍生物也是近年的研究热点。Martina Weineisen等利用DOTA配体开发了PSMA IT多肽结构，这种结构可以同时标记诊断型核素(如⁶⁸Ga)以及治疗型核素(¹⁷⁷Lu，⁹⁰Y)，用作前列腺癌的诊断和治疗。

但是，常规DOTA/NOTA配体在标记核素时与放射性金属核素结合率较低，即使结合后，在生物体内递送过程中，金属核素也有一定比例从配体中解离出来，形成游离放射性核素离子，对生物体正常组织器官造成一定的放射性副作用。

氘(D)是氢(H)的一种重同位素，相比普通的H-C(氕-碳)化学键，D-C(氘-碳)化学键稳定性更高，用氘取代氕可以使某些化合物的结构更稳定。但是，目前有关氘代化合物的研究甚少，参考价值仍有待挖掘。

所述背景技术部分公开的上述信息仅用于加强对本公开的背景的理解，因此它可以包括不构成对本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。

发明内容

为解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种氘代配体及其制备方法。

为实现上述目的，达到上述技术效果，本发明采用的技术方案为：

一种氘代配体，所述氘代配体的结构式如式(Ⅰ-1)或式(Ⅰ-2)所示：

其中，-COR为-COOH、-COOR*或-CONHR*，R*代表与酯键、酰胺键连接的任意结构基团，式(Ⅰ-1)中的R基团可相同或相异，式(Ⅰ-2)中的R基团可相同或相异。

进一步的，所述氘代配体的结构式为：

进一步的，所述氘代配体的结构式为：