[发明专利]一种植物源脱氧胆酸中间体的制备方法

说明书

一种植物源脱氧胆酸中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤1、以(20S)‑9‑羟基‑3‑酮基孕甾‑4‑烯‑20‑羧酸甲酯为起始原料，脱水合成化合物B1；步骤2、化合物B1加氢还原生成化合物A2；步骤3、化合物A2在3α‑羟基类固醇脱氢酶作用下还原酮基为化合物A3。本发明合成化合物B1过程中无△supgt;8/supgt;subgt;,/subgt;supgt;9/supgt;位双键的异构体。在对中间体B1加氢时，本发明通过控制氢气压力选择性还原△supgt;4/supgt;subgt;,/subgt;supgt;5/supgt;位氢，而△supgt;9/supgt;subgt;,/subgt;supgt;11/supgt;位双键不受影响，选择合适的溶剂和温度减少5α‑H副产物生成。在对中间体A2的3‑酮基还原过程中，本发明所得产物A3无3β羟基异构体，整体路线的收得率较原工艺大幅度提高，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于化工技术领域，具体涉及到一种植物源脱氧胆酸中间体的制备方法。

背景技术

脱氧胆酸，化学式为C₂₄H₄₀O₄，化学名称为3α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸，是次级胆汁酸之一，它是肠道细菌的代谢副产物，其结构式如下：

脱氧胆酸注射液是2015年4月29日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准全球首个局部溶脂药，该药用于治疗和改善成人中度至重度颏下脂肪的凸起或丰满(双下巴)。

WO2017211820公开了以植物来源的植物甾醇发酵产物(20S)-9-羟基-3-酮基孕甾-4-烯-20-羧酸甲酯为起始原料制备脱氧胆酸的方法，路线如下所示：

但在实际制备中发现，从起始物开始制备A3的过程中存在以下问题：

1)、起始物SM在氢化反应制备A1时存在3，9位不能完全连接的物质及较大比例的5α位氢异构的杂质，结构如下：

2)、化合物A1在进行消除反应制备A2过程不可避免的生成△^8,9位双键的副产物，结构如下：

3)、化合物A2在进行化学还原反应制备A3过程中不可避免的生成3β羟基杂质，结构如下：

该路线的副产物杂质多，至少有三种异构体存在，纯化困难，若要获得高质量的中间体，则需要多次精制，从而导致收率降低，成本较高，也不利于工业化放大。

因此，本领域需要设计一种新的植物源脱氧胆酸中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种植物源脱氧胆酸中间体的制备方法，以解决背景技术中提出的以植物来源的植物甾醇发酵产物(20S)-9-羟基-3-酮基孕甾-4-烯-20-羧酸甲酯为起始原料制备脱氧胆酸的方法中，因副产物杂质多而导致收率降低、成本较高的问题。

本发明的技术方案是一种植物源脱氧胆酸中间体的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、以(20S)-9-羟基-3-酮基孕甾-4-烯-20-羧酸甲酯为起始原料，在无机酸和冰醋酸的作用下，脱水合成化合物B1；

步骤2、化合物B1在反应溶剂的作用下加氢还原生成化合物A2；

步骤3、化合物A2在3α-羟基类固醇脱氢酶作用下还原酮基为化合物A3