[发明专利]一种GLP-1受体和GCG受体共激动多肽衍生物及其应用

说明书

本发明涉及一种GLP‑1受体和GCG受体共激动多肽衍生物及其应用，本发明提供的GLP‑1受体和GCG受体共激动多肽衍生物具备GLP‑1和GCG双受体激动活性，并具备延长的作用时效，在有效降低血糖的同时，具有显著优异的减重作用。

技术领域

本发明涉及多肽衍生物及其应用技术领域，尤其涉及一种GLP-1受体和GCG受体共激动多肽衍生物及其应用。

背景技术

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)，旧称非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)或成人发病型糖尿病(adult-onsetdiabetes)，患者特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗等。目前，临床上使用的治疗2型糖尿病的药物主要有双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP-4受体抑制剂、SGLT-2受体抑制剂和GLP-1衍生物。而其中，GLP-1衍生物由于具有与胰岛素类似的降糖效果，同时几乎无低血糖风险、兼具减重效果和心血管保护功能，正逐渐成为2型糖尿病的主要治疗药物和研究热点。

GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是由末端空肠、回肠和结肠的L细胞所分泌的一种葡萄糖依赖性降血糖多肽激素，与GLP-1受体特异性结合后发挥降糖作用。GLP-1的主要优点是具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，避免了糖尿病治疗中常存在的产生低血糖症的危险。除了调节血糖，GLP-1也可以阻止胰腺β细胞退化，刺激β细胞的增殖和分化，能从源头上改善糖尿病进程。此外，GLP-1还具有抑制胃酸分泌、延迟胃排空、抑制食欲等作用，具有部分减重效果。但是如果需要实现较好的体重减轻作用，一般需要加大给药剂量，而大剂量给予GLP-1衍生物容易产生胃肠道副作用，并且往往因耐受性差而导致治疗窗较窄。

GCG(胰高血糖素)是在胰脏的α细胞中生成的激素，在机体寒冷、饥饿等应激状态下作用于肝脏，将肝脏中的糖原进行分解而提高血糖。实际上GCG在体内还具有促进脂肪降解、脂肪氧化、发热等作用(Diabetologia,2017,60,1851-1861)，长期给药可以通过增加能量代谢量而呈现出体重减轻的药效，但GCG这些对能量代谢的有益作用因其固有的升血糖作用而未能得以应用。因此，具备GLP-1受体和GCG受体激活活性的双靶点共激动剂，能够利用GCG在体内促进脂肪降解、脂肪氧化等功能，实现相比于GLP-1单靶点激动剂在减肥功效方面的显著增强。

目前，已研究发现胃泌酸调节素(OXM)具有良好的降糖减重效果，甚至明显优于现有的GLP-1类药物，如利拉鲁肽。胃泌酸调节素是肠上皮L-细胞分泌的一种短肽激素，其是由37个氨基酸组成的肽类激素，是胰高血糖素基因转录后加工的产物，在其前体第33-69位氨基酸区包括了胰高血糖素的全部序列，并在C末端延伸出一个8肽，因此又被成为“胰高血糖素-37”，其作为一种激活胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素(GCG)的双受体激动剂，虽然具有较好的降糖减重效果，但存在稳定性差、受体活性低等问题，导致其给药剂量大，很难达到控糖减重的最佳效果。

目前，关于多肽类GLP-1/GCG受体双重激动剂，已公开的专利文件有：CN201911103118.6、CN201780013643.1、CN201680021972.6、CN201580030150.X、CN201380048137.8、WO2008/071972、WO2008/101017、WO2009/155258、WO2010/096052、WO2010/096142、WO2011/075393、WO2008/152403等，但目前，尚无相关的双重激动剂上市。

因此，具有良好的降糖减重作用的GLP-1和GCG受体的共激动多肽及其衍生物目前仍存在巨大的临床需求，尤其是在具备更加优异的减重效果方面。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种GLP-1受体和GCG受体共激动多肽衍生物及其应用。