[发明专利]稠合嘧啶二酮类化合物、其用途以及药物组合物

说明书

本发明提供一种稠合嘧啶二酮类化合物及其药学上可接受的盐，该化合物的结构式如式（I）所示，该化合物及其药学上可接受的盐可用作TRPC4/5抑制剂及制备治疗角质细胞病变相关的皮肤疾病的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及稠合嘧啶二酮类化合物、其用途以及药物组合物。

背景技术

瞬时受体电位(Transient Receptor Potential，简称TRP)离子通道是一类在外周和中枢神经系统广泛分布的六次跨膜通道蛋白，是感知细胞环境变化、传递信号、维持细胞稳态的分子感受器。根据序列相似性，哺乳动物TRP离子通道可以分为TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPP、TRPV等六个亚家族。经典瞬时受体电位(TRPC)通道是非选择性的阳离子通道，允许Ca²⁺、Na⁺透过。哺乳动物TRPC由TRPC1、TRPC3、TRPC4、TRPC5、TRPC6、TRPC7六个成员构成，其中TRPC3、TRPC6、TRPC7的氨基酸序列一致性较高，TRPC1、TRPC4、TRPC5的序列一致性较高。TRP家族蛋白以纯合或杂合四聚体的形式存在并发挥离子通道作用，TRPC5易与TRPC1和TRPC4形成杂合四聚体(J Med Chem.2019,62,7589.)。

TRPC4/5在脑内多个部位表达，包括海马体、杏仁体、额皮质等，与焦虑、抑郁、癫痫、成瘾等中枢神经系统疾病的发生有关。TRPC4或TRPC 5基因敲除、或者应用TPRC4/5抑制剂可缓解小鼠焦虑和抑郁症状(PLoS ONE.2018,13,e0191225.)。近年的研究发现，TRPC5也在肾小球足细胞内表达，其功能异常与慢性肾病的形成联系在一起。TRPC5基因敲除或应用TPRC5抑制剂可以降低蛋白尿，保护足细胞，抑制肾病进展(Science.2017,358,1332.)。现有技术针对TRPC4/5的抑制剂进行了研究,如专利申请WO2014143799、WO2019011802公开了黄嘌呤类TRPC4/5抑制剂，专利申请WO2019055966、WO2020061162公开了哒嗪酮类TRPC4/5抑制剂。

TRPC4和TRPC5在皮肤角质细胞和外周感觉神经元中表达，在调节角质细胞分化和痛觉感知方面发挥着重要作用(Pharmaceuticals(Basel).2016,9,77.；Sci TranslMed.2021,13,eabd7702.)。角质细胞是皮肤表皮层的主要成分，它不仅构成了皮肤抵御物理、化学和生物入侵的天然屏障，也参与启动皮肤的免疫炎症反应。角质细胞的异常分化、增殖导致角化性皮肤病的形成，表现为皮肤角质增生、皮肤干燥龟裂、形成鳞屑、瘙痒等。角化性皮肤病分为遗传性和获得性两类，主要包括鱼鳞病、掌跖角化症、Olmsted症、蟾皮症、绝经期角皮症等。银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其特征是真皮和表皮中过度的免疫细胞浸润以及异常的角质细胞分化、增殖。越来越多的证据表明，角质细胞功能异常是导致银屑病形成、进展以及复发的重要因素，因此靶向调控角质细胞成为治疗银屑病的新选择(J Leukoc Biol.2020,108,485.)。用作TRPC4/5的抑制剂以及含有该抑制剂成分并能靶向调控角质细胞的药物尚未见公开报道。

发明内容

本发明公开了一种8-位乙炔基或乙烯基取代的稠合嘧啶二酮类化合物，可用作TRPC4/5抑制剂及其用于制备治疗角质细胞病变相关的皮肤疾病。与现有TRPC4/5抑制剂相比，本发明公开的化合物具有更高的体外活性和更快的肝微粒体代谢速率。用于制备皮肤外用药物时，本发明化合物在经皮肤吸收后可以更快地被肝脏代谢清除。由于TRPC4和TRPC5的在人的生理组织结构中分布广泛，在维持正常生理功能方面也具有重要作用，因此，快速代谢的TRPC4/5抑制剂能够更大程度地避免系统性副作用。

本发明所采用的技术方案为：

稠合嘧啶二酮类化合物及其药学上可接受的盐，该化合物的结构式如式(I)所示，