[发明专利]一种茶碱的制备方法

说明书

本申请涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种茶碱的制备方法。一种茶碱的制备方法包括如下制备步骤：第一步：将乙醛酸、铵盐、氰化物和质子溶剂混合后，进行缩合反应得到中间体Ι；第二步：将中间体Ι和甲酰化试剂混合后，进行甲酰化反应，得到中间Ⅱ；第三步：将中间体Ⅱ和酸酐混合后，进行酰化反应，然后再加入N,N’‑二甲基脲混合进行缩合反应得到中间体Ⅲ；第四步：将中间体Ⅲ在碱性条件下进行缩合反应，得到茶碱。本申请的制备工艺，具有反应路线短、操作简便、原料成本低、环保和适合工业化生产的特点。

技术领域

本申请涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种茶碱的制备方法。

背景技术

茶碱(Theophylline,1,3-二甲基黄嘌呤)是一种非选择性的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、腺苷受体阻断剂和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活化剂，具有治疗心绞痛、使平滑肌松弛、防止灰发生成和治疗蜂窝组织炎症等作用。同时，茶碱也是制备氨茶碱、二羟丙茶碱等药物的常用原料。

目前，茶碱传统的合成路线是以氯乙酸为原料，再经过如下9步反应制备而成。

然而，在上述茶碱传统的合成路线中，由于反应路线较长，操作复杂，且合成茶碱的工艺过程中所需的原料较多，因此存在茶碱生产成本较高的问题。

发明内容

为了降低茶碱的生产成本，本申请提供一种茶碱的制备方法。

本申请提供一种茶碱的制备方法，采用如下的技术方案：

一种茶碱的制备方法，包括如下制备步骤：

第一步：将乙醛酸、铵盐、氰化物和质子溶剂混合后，进行缩合反应得到中间体Ι；

第二步：将中间体Ι和甲酰化试剂混合后，进行甲酰化反应，得到中间Ⅱ；

第三步：将中间体Ⅱ和酸酐混合后，进行酰化反应，然后再加入N,N’-二甲基脲混合进行缩合反应得到中间体Ⅲ；

第四步：将中间体Ⅲ在碱性水溶液进行缩合反应，得到茶碱；

上述步骤的反应路线如下：

通过采用上述技术方案，由于采用乙醛酸为起始原料，先在铵盐中与氰化物缩合，然后经甲酰化后，再与N,N’-二甲基脲缩合，最后在碱性水溶液中关环，即可得到茶碱。因此，相对于茶碱传统的9步合成路线，本申请仅需4步反应就可制备得到茶碱，极大的缩短了茶碱的生产周期，减少了设备占用，降低了茶碱的生产成本，进一步提高茶碱工业化生产的效率。

同时，在茶碱传统的合成路线中，由于中间体Ⅸ需要与浓硫酸进行亚硝化反应后，再与铁进行还原反应才能合成中间体Ⅷ，存在反应步骤复杂以及亚硝化反应产生有毒气体二氧化氮的问题。然而，本申请茶碱的合成路线避免了亚硝化反应和还原反应的操作。因此，本申请相较于茶碱传统的合成路线，操作更加简便以及更加安全环保，更适合工业化生产。

优选的，所述第一步中，乙醛酸、氰化物和铵盐的摩尔比为1.35mol:(1.2-2)mol:(3.3-5.3)mol。

通过采用上述技术方案，乙醛酸、氰化物和铵盐按上述摩尔比进行投料，可为反应中提供足够的氨源，有利于提高各原料的转化率和所得中间体Ι的纯度。

优选的，所述第一步中，氰化物包括氰化钠、氰化钾、氰化亚铜或氰化锌。

优选的，所述第一步中，所述第一步中，铵盐包括氨水、氯化铵、硫酸铵、硫酸氢氨和硝酸铵中的一种或多种。

优选的，所述第一步中，所述第一步中，质子溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

优选的，所述第二步和第三步中，中间体Ι、甲酰化试剂、中间体Ⅱ、酸酐和N,N’-二甲基脲的摩尔比为1mol:(1.075-1.1)mol:1mol:(1.075-1.1)mol:(1-1.05)mol。