[发明专利]一种高纯度四氢大麻素同系物的制备方法

说明书

本发明提供了一种高纯度四氢大麻素同系物的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括以下步骤：大麻二酚同系物在路易斯酸催化下生成四氢大麻素同系物粗品I，该粗品的溶液不经过处理纯化，直接加入衍生试剂和有机碱生成衍生化中间体II；衍生化中间体II在溶剂中析晶去除杂质得到中间体II；中间体II脱掉2‑硝基苯乙酰基得到高纯度的药用四氢大麻素同系物。上述制备方法简单，制得的产品纯度99.0％，适合大规模的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度四氢大麻素同系物的制备方法。

背景技术

大麻素是植物大麻中提取的各种物质的总称。其中有药用成份的主要是大麻二酚(CBD)同系物和四氢大麻素同系物等。其中比较有代表性的四氢大麻素有四氢大麻酚(THC)，四氢次大麻酚(THCV)等。在植物大麻素中，四氢大麻酚(THC)的含量相对较多，而四氢次大麻酚(THCV)的含量较少，比较稀有。其中四氢大麻酚(THC)是处方药品屈大麻酚(商品名Dronabinol)中的主要成份，常用于治疗呕吐等疾病反应，缓解化疗造成的副作用，以及艾滋病破坏性影响等；四氢次大麻酚(THCV)的研究较为有限，例如，发表在《国际神经精神药理学杂志》上的研究表明，它可能作为一种食欲抑制剂，可能调节大脑中与肥胖和饮食失调有关的奖励和厌恶机制。此外，THCV可能有助于调节血糖水平的机制，改善胰腺功能，最终可能成为2型糖尿病的一种新的血糖控制剂。并且THCV会抑制食欲，对于控制饮食方面以达到减肥的人来说是个福音。近年来的研究显示，四氢大麻酚的丁基同系物THCB(英文名：Δ9-tetrahydrocannabutol)也有潜在的消炎和抗疼痛作用。

虽然作为药用物质的时间已经很长，并且通过化学合成的方法制备该类物质的研究很多。但是制备高纯度的四氢大麻素类物质依然是一个挑战。文献、专利报道的获得高纯度该类药用物质的例子主要体现在制备高纯度的四氢大麻酚(THC)和四氢次大麻酚(THCV)。

专利US20080275237A1公开了一种获得高纯度的四氢大麻酚(THC)的方法，其中的代表性例子是使用萘甲酰基衍生，制备THC的萘甲酸酯化合物；后通过选择合适的溶剂重结晶该萘甲酰基衍生物来提高其纯度。该高纯度的萘甲酸固体在碱性条件下水解，脱去萘甲酰基，得到高纯度的THC。但是该方法衍生后生成高纯度的萘甲酸酯固体的产率较低，只有59％。说明该衍生物结晶纯化效果较差，很难以较好的收率析出。而制约该工艺成本的主要是衍生制备衍生物A的产率，所以该方法有一定局限性。通过萘甲酸酯衍生纯化制备四氢大麻酚(THC)的化学方程式如下：

专利US20060264647A1公开的制备高纯度的四氢大麻酚(THC)是将粗品THC使用苄基异氰酸酯衍生，制备氨基甲酸酯化合物B。该氨基甲酸酯衍生物需要使用柱层析色谱方法纯化。过柱后产率只有57％，另外该过柱后的氨基甲酸酯衍生物B纯度只有94％，需要进一步重结晶纯化才能达到98％以上，因为该衍生物的纯度将直接决定最后产品的纯度，所以将该衍生物纯化至高纯度是保证去掉保护后终产物纯度的必要条件。重结晶后该衍生物B的总产率只有39％。说明该氨基甲酸酯衍生物B的纯化比较困难。通过氨基甲酸酯衍生后纯化的化学方程式如下：

专利WO2009099868中也提到了制备四氢次大麻酚(THCV)的方法。该方法从5-丙基间苯二酚出发，使用三氟化硼乙醚溶液催化，3-12℃的反应温度下，得到四氢次大麻酚(THCV)反应液；没有后处理，直接向反应体系中加入有机碱三乙胺和对甲基苯磺酰氯得到衍生物C。最后在碱性条件(叔丁醇钾/叔丁醇/水，65℃，4h)下脱除保护得到THCV，但是报道的纯度只有97.0％，主要是脱保护的体系是碱性，有较多的大于1.0％的杂质，且该碱性体系不稳定，随着时间的延长，杂质明显变大。制备四氢次大麻酚(THCV)的化学方程式如下：