[发明专利]一种靶向配体

说明书

本公开涉及基因工程技术领域，具体地，本公开涉及一种靶向配体。本发明提供的靶向配体与特异性小干扰RNA序列形成siRNA缀合物，靶向ANGPTL3，通过降解细胞中ANGPTL3基因的转录物，从而降低ANGPTL3蛋白表达量，因此本公开提供的靶向配体形成的siRNA缀合物可用于预防和/或治疗血脂异常疾病。

本申请为分案申请，母案为PCT申请进入中国国家阶段的申请，母案申请号为2021800229023，PCT国际申请日为2021年09月30日，进入中国国家阶段日期为2022年10月18日，母案发明名称为“血管生成素样3的siRNA及其用途”。

技术领域

本公开涉及基因工程技术领域，具体地，本公开涉及一种新的可作为靶向配体的化合物。

背景技术

高脂血症又称血脂异常，是脂肪代谢或运转异常，使血浆脂质高于正常值的一种全身性疾病。血脂异常的临床表现主要包括两大方面：(1)脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤；(2)脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化，产生冠心病和周围血管病等。据调查，成人中血总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)升高者约占10％至20％，甚至儿童中也有近10％者血脂升高。现有的治疗血脂异常的药物主要有他汀类、胆固醇吸收抑制剂、树脂类、普罗步考、贝特类和烟酸及其衍生物。

血管生成素样蛋白3(ANGPTL3，NM_014495.4)是一种主要在肝脏细胞中表达的分泌蛋白。已有研究表明，血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)是LDL-C、HDL-C和甘油三酯代谢的关键调节因子，具有多种潜在的作用节点，ANGPTL3的功能缺失突变可导致LDL-C、VLDL-C、HDL-C和甘油三酯(TG)降低，从而使基于GWAS的心血管疾病风险降低，且没有已知的遗传缺陷的不良表型。因此，抑制ANGPTL3的活性可以有效预防或治疗血脂异常。

现有技术中多采用ANGPTL3抗体抑制其活性。

申请号为CN201280038908.0的中国专利中公开了一种完全人源化抗体或人抗体的抗原结合片段，其与人血管生成素样蛋白3(hANGPTL3)特异性结合，并抑制或干扰其至少一种活性。该人抗hANGPTL3抗体可用于治疗与ANGPTL3相关的疾病或失调，如高脂血症、高脂蛋白血症和血脂异常，包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、乳糜微粒血症等。

申请号为CN201780026147.X的中国专利中公开了用于治疗患有家族性高胆固醇血症，包括HeFH和HoFH的患者的方法。通过施用治疗有效量的特异性结合ANGPTL3的抗体或其抗原结合片段，其与其他药物组合，降低患者的至少一个脂质参数。可用于治疗高胆固醇血症，以及高脂血症、高脂蛋白血症和血脂异常，包括高甘油三酯血症、乳糜微粒血症。

相比于抗体，siRNA药物具有候选靶点丰富、研发周期短、临床开发成功率高等优点。因此，在慢性病用药方面，更具有优势。但siRNA药物自身存在的缺陷(如：稳定性差、跨膜难等)限制了其临床应用。对siRNA进行结构改造，或者构建缀合物，均可以在一定程度上提高siRNA的成药性。对于构建缀合物的组成分子进行探索，是发展用于血脂异常疾病的siRNA药物的必经之路，也是亟待解决的问题。

发明内容

本公开旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本公开的一个目的在于提供一种用于抑制ANGPTL3表达的siRNA，本公开的发明人通过设计合适的特异性小干扰RNA序列，并使其与靶向配体结合形成siRNA缀合物，靶向ANGPTL3，通过降解细胞中ANGPTL3基因的转录物，从而降低ANGPTL3蛋白表达量，因此本公开提供的siRNA可用于预防和/或治疗血脂异常疾病。