[发明专利]具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途

说明书

本发明提供如式I所示的具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途，该化合物具有显著的镇痛活性，可开发为治疗疼痛症状、阿尔茨海默症等多种疾病治疗药物，同时适合开发为多种剂型。

技术领域

本申请涉及药物技术领域，具体涉及一类稠环化合物以及其作为活性成分的组合物，以及该类化合物及其组合物用于制备治疗镇痛药物的用途。

背景技术

疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤产生的一种自我保护性反应，同时伴有情绪不安、紧张等生理情况，是临床多种疾病的常见症状或伴随症状。疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛主要是由手术、身体严重创伤等原因引起；慢性疼痛通常由伤害性疼痛、炎症、神经病理性疼痛偏头痛等原因引起。

镇痛药(Analgesics)是一类作用于中枢神经系统，能有效缓解或消除痛觉又不影响其他感觉的药物，在急救中具有重要意义。目前申报上市的镇痛药物主要由阿片生物碱类(Opioids)、非甾体抗炎(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs)类等两大类，但阿片受体类药物仍占据主导地位。阿片受体包括经典受体μ、δ、κ和非经典痛敏肽(NOP)受体。μ受体激动剂的镇痛效果最强，但通常会增加瘾性，甚至引起呼吸抑制作用；δ受体激动剂的成瘾性较小，但镇痛效果远不及μ受体激动剂；κ受体激动剂的镇痛效果在两者之间，但容易引起幻觉、瞳孔散大、烦躁不安等副作用。目前主流的阿片受体激动剂主要有吗啡、羟考酮、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、美沙酮等。令人担忧的是，目前阿片类药物的滥用也使得研究人员扩展新的研究方向，但大多处于临床早期。解热镇痛药是一类能解热并减轻局部疼痛的药物，通过抑制下丘脑中的前列腺素(PGs)的合成和释放，发挥解热和镇痛作用，通常兼有抗炎作用。此类药物对局部疼痛、神经痛、关节痛、月经痛等钝痛效果较好，但对其他种类疼痛效果较差。目前临床常用的有：阿司匹林、布洛芬、扶他林和奇诺力等，但是此类药物的使用需分多种情况考虑。

镇痛药目前都有较大的副作用。因此，开发优质的镇痛药仍迫在眉睫。

发明内容

本发明提供了一种新型稠环化合物及其组合物，化合物稳定性强，具有显著的镇痛活性，适合开发为多种剂型。

本发明另一方面提供的化合物可克服现有技术的不足，在生物体内具有较高功效同时，镇痛效果持续时间长，并且没有明显的副作用。

本发明提供一种具有式I的化合物：

或其溶剂化物、药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、以及外消旋混合物；

式I中：

Y选自CH、或N；

R₁、R₂、R₃各自独立地选自氢、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲基、吡啶甲基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8碳环基、C₂-₈杂环基、C_6-18芳基、C_3-12杂芳基；上述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可进一步任选地被下列的一个或多个基团A取代；

L选自

R₄选自

T选自O、或S；

m选自1、2、或3；

R₅、R₆各自独立地选自氢、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷胺基，或R₅、R₆相连成环；