[发明专利]具有抗肿瘤活性的咪唑苯基氨基苯甲酰胺类化合物

说明书

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的咪唑苯基氨基苯甲酰胺类化合物，该咪唑苯基氨基苯甲酰胺类化合物的结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书所述，本发明还提供了其制备方法。本发明的咪唑苯基氨基苯甲酰胺类化合物在体外具有明显的Bcr‑Abl1激酶抑制活性，对K562、HL60和MCF‑7肿瘤细胞的抑制作用显著，可引起细胞凋亡，抑制细胞迁移，部分化合物活性优于伊马替尼，是具有抗肿瘤活性的潜力分子。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的咪唑苯基氨基苯甲酰胺类化合物。

背景技术

蛋白激酶(PK)是一种催化细胞蛋白质中特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化作用的酶。底物蛋白质的这些翻译后修饰充当调节细胞增殖、活化和/或分化的分子开关。在很多疾病状态中已经观察常或过度的PK活性，包括良性与恶性增殖性疾病。在很多情况下，已经可以通过体外和体内利用PK抑制剂来治疗疾病，例如增殖性疾病。蛋白质酪氨酸激酶是一类能催化磷酸基从ATP转移到位于蛋白质底物上的酪氨酸残基的酶。蛋白质酪氨酸激酶在正常细胞生长中发挥着重要作用。许多生长因子受体蛋白的功能是酪氨酸激酶，正是通过这个过程，它们影响信号传导。生长因子与这些受体的相互作用是正常细胞生长调节的必要条件。然而，在某些情况下，由于突变或表达，不受控制的细胞增殖可能会导致肿瘤的生长，由于磷酸化是细胞分裂发生的必要信号，而且过表达或突变的激酶与肿瘤症有关，该过程中的抑制剂—蛋白酪氨酸激酶抑制剂，将对肿瘤症和其他以不受控制或异常细胞生长为特征的疾病具有治疗价值。目前有多种抗肿瘤的新药靶标成为研究的热点，其中在各种分子靶点中，蛋白酪氨酸激酶是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。

费城染色体是慢性骨髓性白血病(CML)的标志，它携带一种融合基因该基因含有BCR基因的N-末端外显子和ABL基因的主要C-末端部分(外显子2-11)。该基因产物是一种210kD蛋白质(p210 BCR-ABL1)。BCR-ABL1是在BCR-ABL1融合蛋白中被组成活化。这种失调的酪氨酸激酶与多种细胞信号传导途径发生相互作用，引起细胞转化和失调的细胞增殖(Lugo等，Science 247，1079[1990])。

尽管经由ATP-竞争性机制抑制BCR-ABL1的酪氨酸激酶活性的药物、诸如伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼在治疗CML中有效，但一些患者由于耐药性克隆的出现而复发，因此，研发新型抑制BCR-ABL1酶抑制剂具有重要的意义。

发明内容

本发明提供如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:

其中R₆为X选自CH₂R₇、NR₈或O，n选自0～4的整数，所述R₆任选地被一个或多个R₉取代；所述R₉选自以下基团氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、-NR₁₀R₁₁、NO₂、(C1-C6烷基)-O-、乙酰基或1-3个卤素取代的C1-C6烷基；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、-NR₁₀R₁₁、NO₂、(C1-C6烷基)-O-、乙酰基、1-3个卤素取代的C1-C6烷基；

R₈和R₉各自独立地选自氢、C1-C6烷基、或乙酰基；

R₁₀和R₁₁各自独立地选自H或C1-C6烷基。

在一些实施方案中，n选自0～1的整数。

在一些实施方案中，所述式I化合物具有如式II所示的结构，