[发明专利]一种间苯三酚的合成方法

说明书

本发明公开了一种间苯三酚的合成方法，属于药物合成技术领域。本发明采用间苯二酚为起始原料溶于有机溶剂，与碱及酰化试剂反应生成1，3‑二酰氧基苯，起始原料价格低廉，来源广泛；1，3‑二酰氧基苯溶于有机溶剂中，加入催化剂及卤代试剂，发生卤代反应生成4‑卤代‑1，3‑二酰氧基苯，反应条件温和，异构体杂质限度低，后处理简单，产品纯度高；4‑卤代‑1，3‑二酰氧基苯与强碱混合，水解反应生成间苯三酚盐，随后酸化，纯化后获得间苯三酚纯品，无需添加催化剂，酰基与氯原子可同时被水解，无需额外脱保护步骤，反应操作简便，后处理简单，产品质量高，满足药用间苯三酚的要求。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，更具体地说，涉及一种间苯三酚的合成方法。

背景技术

间苯三酚(Phloroglucinol，即1，3，5-三羟基苯)，是由法国Laboratoire L.Lafon公司研发的一种亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，能够直接作用于肠胃道和泌尿生殖道的平滑肌。与其他平滑肌解痉药相比，间苯三酚在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱副作用，不会引起低血压、心率加快、心率失常等症状，对心血管功能影响较小。间苯三酚主要用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛，妇科痉挛性疼痛，解痉止痛作用快、效果显著、耐受性好。

目前已公布的间苯三酚合成方法主要有硝基苯法、异丙苯法、三甲氧基苯法、卤代苯法几种。陈杨英等在染料工业(2000，38(4)：24-25)中公开了一种硝基苯法制备间苯三酚的工艺：原料三硝基甲苯(TNT)经甲基氧化成羧酸、硝基还原为胺、胺基酸水解生成酚等步骤获得间苯三酚；硝基苯法具有原料来源广、价格低、总收率高的优点，但反应后处理困难，产生大量废酸污染环境，且原料为炸药，存在安全隐患。

专利JP1988048254与JP1989012737等公开了异丙苯法制备间苯三酚的工艺：此工艺以均三异丙苯为起始原料，在碱性加热条件下使用氧气氧化，可以获得一系列氧化产物，随后在酸性条件下使用过氧化物氧化为单一的THPO，最后酸化水解获得间苯三酚；异丙苯法具有反应收率高、原料来源丰富、反应条件温和、工艺成熟的优点，但第一次氧化阶段产物结构复杂，难以进行质量控制，不适合用于药用间苯三酚的合成。

专利CN106866378公开了一种三甲氧基苯法制备间苯三酚的工艺：以1，3，5-三甲氧基苯为起始原料，使用氯化铝脱除甲醚，之后碱化、精制后获得间苯三酚；此方法制备间苯三酚收率高，但是反应条件苛刻，杂质难以分离，且有大量废酸生成。

卤代苯法起始原料可选自二羟基卤代苯、三氯苯、三溴苯、六氯苯等，其中以二羟基卤代苯为原料的方法具有原料来源丰富、价格低廉、反应温和的特点，适合用于药用间苯三酚的生产。专利CN103641687公开了一种二羟基卤代苯法制备间苯三酚的工艺：以间苯二酚为原料，其用NBS溴代获得4-溴间苯二酚，随后在铜催化下与氢氧化钾反应获得间苯三酚盐，酸化精制后获得间苯三酚；该方法操作简便，但NBS溴代一步区域选择性差，存在多取代及2-溴取代的副产物，难以纯化，水解步骤需要铜催化，会带来金属残留，影响最终间苯三酚成品的质量。

附图说明

图1为二乙酰氧基苯的1HNMR图谱；

图2为4-氯-1，3-二乙酰氧基苯的1H NMR图谱；

图3为间苯三酚的1H NMR图谱。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明所要解决的技术问题在于提供一种反应条件温和、化学选择性高、中间体纯化简单、产品质量高的间苯三酚合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种间苯三酚的合成方法，步骤如下：

其中，R选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基；