[发明专利]一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法

说明书

本发明涉及SHP2抑制剂TNO155,RMC4630,RMC4550等药物的重要中间体INT（(3s,4s)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4,5]‑癸‑4‑胺）的合成。以化合物7‑1（N‑cbz‑(3s)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4,5]‑癸‑4‑肟）为原料，进行不对称催化合成，高选择性得到目标化合物6‑2（N‑cbz‑(3s,4s)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4,5]‑癸‑4‑胺）；该技术与现有技术相比，本发明反应条件温和、反应所用催化剂易得，且价格便宜，不对称催化反应选择性好，d.e.值最高可以达到97%。

技术领域

本发明涉及药物SHP2抑制剂TNO155, RMC4630, RMC4550等的重要中间体INT（(3s, 4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）的合成，特别是采用不对称催化合成方法。

背景技术

SHP2是一种重要的蛋白酪氨酸磷酸酶，是由Ptpn11基因编码。SHP2表达广泛，且参与到多条细胞信号过程中，比如Ras-Erk、PI3K-Akt、Jak-Stat、Met、FGFR、EGFR，以及胰岛素受体和NF-kB通路，也在细胞增殖、分化、细胞周期和迁移中起重要作用。同时，SHP2在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的方式中发挥关键作用，其作用是通过RAS通路促进癌细胞存活和生长。之前，SHP2一直被认为是“不可成药”靶点。但随着近年来的研究进展，SHP2靶向药研发逐渐取得突破，使得它成为当下新药研发的前沿靶点之一。

目前，对于SHP2抑制剂的开发已经如火如荼，包括诺华、Revolution medicine、Jacobio Pharmaceuticals、Navire Pharma Erasca Inc、Relay等多家公司的产品已经进入临床研究，其中诺华的TNO155以及Revolution medicine的RMC4550已经进入二期临床研究阶段，并展示了一定的效果。涉及的领域为：单药或者与其它抑制剂联用用于治疗非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等多种肿瘤。

目前，SHP2抑制剂TNO155, RMC4630, RMC4550的结构已经公布，其结构展示如下（式1）。

其中可以发现(3s, 4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺（本专利以下简称“INT”）是构成TNO155, RMC4630, RMC4550的重要中间体，两个手性碳都在这个中间体上（式2）。同时，这个中间体还出现在多个其他公司的专利中，包括WO2021073439，WO2020132459， WO2020073949等。研究这个中间体的合成具有重要意义。

最初的INT合成路线发表在 Journal of Medicinal Chemistry 2020, 63, 22,13578-13594 (式3)。首先起始原料（化合物1-1）与醛1a在二异丙基氨基锂（LDA）为碱的情况下，得到中间体化合物1-2。中间体1-2通过酯基还原以及TBS脱保护得到三醇化合物1-3。三醇1-3在碱性条件下关环以及戴斯马丁氧化后得到关键中间体1-5。 使用Ellman不对称还原的方法，将1-5与R-(+)-叔丁基亚磺酰胺在钛酸四乙酯情况下得到中间体化合物1-6，之后用LiBH4还原得到化合物1-7，收率为65%。化合物1-7脱保护之后得到化合物INT。

其中最关键的是实现1-5到1-7的转化。该合成方法存在以下主要缺陷：

1）大量的钛酸四乙酯的使用导致了大量的悬浮物出现，导致后处理非常复杂以及麻烦；

2）在上述条件下，1-7的分离非常困难。文献中首先使用常规柱层析，得到95：5的非对映异构体，之后又使用chiral SFC进行分离得到纯品。