[发明专利]一种尿嘧啶衍生物的合成方法及其抗肺纤维化方面的潜在应用

说明书

本发明公开了一种尿嘧啶衍生物的合成方法，包括步骤1，以3‑乙氧甲酰‑4‑哌酮和尿素为原料，在酸性条件下，生成化合物2.步骤2，以化合物2为原料，在碱性条件下环合反应得到尿嘧啶衍生物中间体3.步骤3，在有机溶剂中，碱性条件下，化合物3与不同的卤代烷反应得到化合物4，5，6.步骤4，化合物4，5，6依次和2‑氟‑5‑三氟甲基苄氯反应，得到相应的尿嘧啶衍生物I,II,III.本发明，工艺路线简单，总收率在60％以上，适合工业化生产，此外通过对小鼠胚成纤维细胞的抗增殖活性实验表明，此类化合物具有抗纤维增殖能力。通过对尿嘧啶的合成修饰，达到了增加了化合物与细胞亲和度的目的，从而实现了化合物I,II,III在小鼠胚成细胞中富集，以及抗增殖的技术效果。

技术领域

本申请涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法及其应用。

背景技术

煤工尘肺是指煤矿工人长期吸入生产环境中粉尘所引起的肺部病变的总称，煤肺是长期吸入煤尘(含5％以下游离二氧化硅)引起的肺组织的纤维化。多见于采煤工、选煤工、煤炭装卸工。矿工的作业调动频繁，真正接触纯煤尘的矿工并不多，大部分接触的是煤矽混合尘。长期吸入大量煤矽尘引起的以肺纤维化为主的疾病称为煤矽肺。

目前被FDA批准用于临床治疗IPF的药物主要为吡非尼酮。吡非尼酮虽然可以延缓疾病进展速度，但是不能阻止或逆转纤维化。吡非尼酮虽然作为新一代广谱抗炎及抗纤维化药物，吡非尼酮的抗纤维化作用主要是通过抑制致纤维化因子转化生长因子TGF-b,血小板衍化生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的过度表达，从而减少成纤维细胞的增殖和胶原纤维的合成，降低细胞外基质的沉积。除了抗纤维化作用以外，吡非尼酮还有抗炎作用和抗氧化作用。抗炎作用主要是抑制TNF-a,IL-1等多种炎症介质，从而减轻炎症反应。抗氧化作用主要是能清除羟自由基，最强的氧化基团，抑制脂质过氧化对细胞和组织的正常结构的破坏。主要不良反应是消化道反应，包括恶心，食欲不振，胃部不适等症状，和皮肤症状包括光过敏性皮疹和皮肤瘙痒。少数患者可能出现头昏，疲乏等神经系统症状。

为了克服这些缺点，开发出更加安全有效的抗肺纤维化药物成为科学界研究的焦点。

发明内容

本申请的主要目的在于提供一种尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法及其在抗肺纤维化疗法中的潜在应用。

本发明所述的尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法，按照如下合成线路进行：

具体的，所述的尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法，包括如下步骤：

步骤1，以3-乙氧甲酰-4-哌酮和尿素为原料，在酸性条件下，生成化合物2.

步骤2，以化合物2为原料，在碱性条件下环合反应得到尿嘧啶衍生物中间体3.

步骤3，在有机溶剂中，碱性条件下，化合物3与不同的卤代烷反应得到化合物4，5，6.

步骤4，化合物4，5，6依次和2-氟-5-三氟甲基苄氯反应，得到相应的尿嘧啶衍生物I,II,III.

具体的，所述步骤1中，3-乙氧甲酰-4-哌酮和尿素摩尔比例为1：2。

具体的，所述的酸性条件为盐酸。

具体的，步骤1中，反应时间为16-24小时，反应温度为90℃。

具体的，所述步骤2中，所述的碱是氢氧化钾或氢氧化钠，反应时间为16-18小时，反应温度为70℃

具体的，所述步骤3中，有机溶剂是二氯甲烷。碱包括三乙胺。

具体的，所述步骤4中，有机溶剂是四氢呋喃。碱包括三乙胺。