[发明专利]一种ACC007中间体的制备方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种ACC007中间体的制备方法。本发明通过取代和成环反应、氯代反应、加成反应、缩合反应、氧化反应和羟基化反应六步反应，制备得到ACC007中间体——6‑(3‑溴‑5‑甲基苯甲酰基)‑5‑(丙基‑2‑基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮。本发明提供的制备方法步骤简单，工艺安全可靠，操作方便，生产成本低，产品质量高，各项技术指标达到国际先进水平，为艾滋病的高效治疗和抗艾药物的战略储备奠定基础。并且，本发明提供的制备方法适合于产业化生产，克服了从中试到放大生产过程中的技术瓶颈，具有良好的产业化前景和市场效应。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种ACC007中间体的制备方法。

背景技术

目前，作为抗艾滋病药物在临床中应用的逆转录酶抑制剂主要分为两类，即“核苷类逆转录酶抑制剂”和“非核苷类逆转录酶抑制剂”。核苷类逆转录酶抑制剂为核苷类似物，与病毒RNA逆转录形成的病毒DNA竞争结合逆转录酶，在一定程度上抑制病毒复制。然而，核苷类逆转录酶抑制剂的长期给药会产生严重的毒副作用(如抑制骨髓生长等)和明显的抗药性现象，面临着被淘汰的命运。

研究人员通过对新化合物进行大规模活性筛选，陆续发现了一些结构各异的小分子化合物，表现出较好的逆转录酶抑制活性，称其为非核苷类逆转录酶抑制剂。它们对“酶-底物”复合物的亲和力比对酶的亲和力高，通过与逆转录酶的相互作用可以引起酶的构型变化，从而使底物活性部位的亲和性降低。由于非核苷类逆转录酶抑制剂不会直接损坏底物结合区域的功能，因此细胞毒性较小，并且在极低浓度即可抑制逆转录酶病毒的活性。

ACC007作为一种非核苷类逆转录酶抑制剂，其III期临床试验达到主要临床终点指标，临床数据显示，在病毒抑制效果方面，与对照组依非韦伦方案(目前临床一线治疗普遍应用的方案)相互非劣等效，在不良反应尤其是各类神经系统和精神类不良事件的发生率方面，优于对照组，可见该系列新药在安全性、耐受性和依从性方面具有优势。但是，目前现有的ACC007中间体(6-(3-溴-5-甲基苯甲酰基)-5-(丙基-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)的合成步骤复杂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种ACC007中间体的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种ACC007中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将丙二酸二乙酯、溴代异丙烷、尿素、乙醇钠和醇进行取代和成环反应，得到S51536，结构如式I所示：

(2)将所述S51536、三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺进行氯代反应，得到S51537，结构如式II所示：

(3)将所述S51537、甲醇钠和甲醇进行加成反应，得到S51540，结构如式III所示：

(4)将所述S51540、叔丁醇钠、2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈和N,N-二甲基甲酰胺进行缩合反应，得到S51538，结构如式IV所示：

(5)将所述S51538、叔丁醇钠、氧气和N,N-二甲基甲酰胺进行氧化反应，得到S51541，结构如式V所示：

(6)将所述S51541、盐酸和乙醇进行羟基化反应，得到ACC007中间体，结构如式VI所示：

优选的，步骤(1)中，所述丙二酸二乙酯和溴代异丙烷的质量比为1:0.8～0.9；