[发明专利]一种利伐沙班中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种利伐沙班中间体的制备方法，该方法反应步骤少，收率高，同时避免了贵金属催化剂的使用，适应于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种利伐沙班中间体的制备方法，属于化学领域。

背景技术

利伐沙班(英文名：Rivaroxaban)，为拜耳公司开发的口服抗血栓药物，化学结构如下：4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式(I)所示化合物)是合成利伐沙班的关键中间体，其合成方法已被大量研究，已有较多的文献报道过4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，基本上都是通过先制备4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，而后通过还原硝基从而得到，如WO0147919、US7365088、CN102746288、CN102603665、CN102320988等。CN103772310A提供一种通过酰胺键发生降解反应得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，但其酰胺化合物的制备步骤长，导致收率明显降低，故关于该中间体的制备方法，仍然有优化空间。

发明内容

本发明提供一种式(II)所示化合物的制备方法，包括式(III)所示化合物发生水解反应得到式(II)所示化合物的步骤，

在一些实施方案中，本发明提供的式(II)所示化合物的制备方法，所述水解反应在酸性环境下发生。

在一些实施方案中，本发明提供的式(II)所示化合物的制备方法，提供酸性环境的酸为强酸，其PKa小于1。

可选的实施方案中，本发明提供的式(II)所示化合物的制备方法，提供酸性环境的酸选自硫酸。

进一步地，为了避免式III化合物因使用浓硫酸发生碳化现象，保证氰基水解反应质量，本发明硫酸的浓度选自70％～90％。

可选的实施方案中，本发明提供的式(II)所示化合物的制备方法，所提供酸性环境的酸为70％～90％浓度的硫酸。在另一些实施方案中，本公开硫酸浓缩包括但不限于70％、75％、80％、85％、90％或任意两值之间的数。

另一方面，本发明硫酸的用量相对于式III化合物投料量(摩尔量)的1.5～5当量(equiv.或eq.)，在实施方案中，可以为1.5当量、2.0当量、2.5当量、3.0当量、3.5当量、4.0当量、4.5当量、5.0当量或任意两值之间的数。

进一步的，氰基水解反应溶剂选自水。在一些实施方案中，氰基水解反应在85％的硫酸水溶液中进行。

在一些实施方案中，本发明提供的式(II)所示化合物的制备方法，进一步式(IV)所示化合物被氧化得到式(III)所示化合物的步骤，

可选的实施方案中，本发明提供的式(II)所示化合物的制备方法，所述氧化反应的氧化剂为亚氯酸钠。

可选的实施方案中，本发明提供的式(II)所示化合物的制备方法，进一步包括式(VI)所示化合物与式(V)所示化合物反应的步骤，

可选的实施方案中，本发明提供的式(II)所示化合物的制备方法，式(VI)

所示化合物与式(V)所示化合物的反应在碱性条件下发生，可选地，所述碱性条件由氢氧化钠或氢氧化钾提供。

可选的实施方案中，本发明提供的式(II)所示化合物的制备方法，式(VI)

所示化合物与式(V)所示化合物的反应在氢氧化钠条件下发生。

可选的实施方案中，本发明提供的式(II)所示化合物的制备方法，式(VI)

所示化合物与式(V)所示化合物的反应在相转移催化剂作用下发生，可选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。