[发明专利]替卡格雷中间体制备方法及关键中间体化合物

说明书

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及有机药物合成领域，更为具体的说是涉及替卡格雷中间体制备方法及关键中间体化合物，本发明以化合物III作为合成替卡格雷中间体的关键中间体化合物，利用该化合物中存在的活性α氢，形成化合物IV，并化合物IV为底物，通过转氨酶的作用构建手性中心，合成条件更加温和，选择性更好。同时，在整个反应过程中，没有手性拆分及手性还原过程，工艺更加简单，成本更低，无含磷废水排放，更加绿色环保，适合现代化工业生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及有机药物合成领域，更为具体的说是涉及替卡格雷中间体制备方法及关键中间体化合物。

背景技术

替卡格雷是一种口服型的选择性P2Y12受体抑制剂，可预防ADP介导的血小板激活和集聚，降低心血管疾病死亡概率，心肌梗死和中风的患者的急性冠状动脉综合征(ACS)或心肌梗死(MI)的历史速率。

化合物VI是制备替卡格雷的重要中间体，其结构式如下：

文献Organic process researchdevelopment,2002,6(5):618-620.中报道一种上述替卡格雷中间体的制备方法，其主要步骤如下：

在该制备方法中，以邻二氟苯为原料，通过与氯乙酰氯对接，再在(S)-二苯基脯胺醇为手性催化剂的作用下催化手性还原后，经过环合反应，氨化，脱酮基，成盐制备得到目标产物。该制备方法具有以下劣势，首先在该制备方法中所采用的手性催化还原方式，不仅成本高而且产物手性难以控制；其次“转氨”需要通过三步反应，收率偏低；最后，在“转氨”过程中会产生大量含磷废水，对环保压力大，不符合绿色制备要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的替卡给雷中间体制备方法，从而可以更加简单、高效的合成替卡给雷中间体化合物V。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种替卡格雷中间体制备方法，该制备方法是通过在碱的作用下将化合物III环合形成化合物IV，然后再在转氨酶的催化作用下合成化合物V，之后通过化合物V与D-扁桃酸成盐形成替卡格雷中间体化合物VI，其合成路线如下：

优选地，所述化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1：0.8～1.2，优选为1：1。

优选地，采用酶法由化合物IV制备化合物V的反应中，氨基供体为异丙胺或丙氨酸；。

进一步优选地，所述化合物Ⅳ和转氨酶的质量比为1:1～10。

作为一种优选的技术方案，所述转氨酶与辅酶PLP的质量比为10～100:1。

在一个优选的技术方案中，所述化合物IV与氨基供体的质量比为1:0.1～10。

在一个优选的技术方案中，所述化合物Ⅴ与D-扁桃酸的摩尔比为1：1～1.5，优选为1：1.1。

进一步优选地，所述化合物III是由化合物I制备而成，其合成路线如下：

其中R₁＝H，或OH。

当R₁为H时，氯化试剂为Cl₂，化合物Ⅰ、氯化试剂的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.5；

当R₁为OH时，氯化试剂为酰氯化合物，优选为氯化亚砜、草酰氯、对甲苯磺酰氯、三光气中的一种或几种，化合物Ⅰ、氯化试剂的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.2。

所述化合物Ⅱ、氯乙酰氯、锌粉的摩尔比为1:1～2：:1～2，优选为1：1.6：1.6。