[发明专利]嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法

说明书

本发明提供一种新颖的嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法。本发明的嘧啶基抗病毒化合物可用于治疗病毒所致疾病的作用，以及在治疗心肌缺血、肿瘤等疾病方面的应用。

技术领域

本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体涉及一种新颖的嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法。特别地，本发明的嘧啶基抗病毒化合物可用于预防和/或治疗病毒所致疾病的作用以及在治疗心肌缺血、抗肿瘤所致疾病的应用。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)感染对全球公众的健康具有极大的威胁，严重威胁中国人民的健康。

HBV的复制过程主要经过以下步骤：乙肝病毒先与肝细胞膜的受体结合，脱除外膜进入肝细胞，而后病毒的DNA进入肝细胞核，与肝细胞的DNA在DNA聚合酶(DNB-dependentDNA polymerase,DNAp)作用下形成超螺旋DNA(Supercoiling DNA)，进而合成转录物。其中的前基因组RNA可作逆转录模板，又可作为翻译模板。基于HBV复制过程的特点，可采用以下两种治疗策略：(1)打破免疫耐受，清除细胞内的超螺旋DNA；(2)抑制HBV的合成。目前，治疗乙肝的药物分为免疫调节剂与DNA聚合物酶抑制剂两类，免疫调节剂主要有干扰素-α2b等，DNA聚合物酶抑制剂主要有核苷类药物拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦酯等，其他作用机制的小分子化合物也取得了一些进展。其中，由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline,GSK)研发的拉米夫定是第一个有效的DNA聚合酶抑制剂，体内具有快速抑制病毒复制的能力，副作用较小，但是容易产生耐药性，并且不能清除细胞核内的cccDNA(covalently closed circularDNA)，因此停药后病人会出现明显的反弹现象。

虽然近几十年慢性乙肝病的治疗取得了长足进展，比如联合用药使疗效稳定，耐药性减少，但是至今没有根治乙肝病毒的治疗药物与治疗方法，仍需要开发新的安全有效的抗病毒药物。

发明内容

本发明提供了一类新颖的嘧啶基抗病毒化合物及其使用方法，特别地可以用于治疗慢性乙型肝炎疾病。

本发明的另一方面，本发明提供的化合物具有较强抗病毒活性，在体外和体内均能显著抑制病毒DNA的复制，同时对细胞未表现明显的毒性，达到了显著有益技术效果。

本发明的第三方面是本发明的化合物具有较好的稳定性，在体内可以快速达到及最高血药浓度，起效较快，药物作用能力强，同时在体内具有较高的生物利用度，具有良好的临床应用前景。

本发明提供一种式I化合物，或其溶剂化物、异构体、药学上可接受的盐：

并且其中：R₁选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基；

W选自O、或S；

环A₁选自C₄-C₈杂环基、C₆-C₁₂芳基、C₃-C₁₂杂芳基；

环A₂选自C₄-C₈杂环基；

R_2a、R_2b分别独立地选自被一个或多个氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、巯基、巯甲基、巯乙基、羧基、三氟甲基、二氟甲基、乙酰基、氨基取代的C₃-C₈碳环基、C₄-C₈杂环基、C₆-C₁₂芳基、C₃-C₁₂杂芳基、或R_2a、R_2b相连成环；

R₃选自羟基、