[发明专利]一种甲磺酸仑伐替尼制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种甲磺酸仑伐替尼制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明所述的甲磺酸仑伐替尼制剂，包括以下成分：甲磺酸仑伐替尼、碳酸钙、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素和滑石粉。所述甲磺酸仑伐替尼中C晶型占15wt％～30wt％，其余为无定型。本发明通过控制制剂中甲磺酸仑伐替尼中C晶型的含量，使得所述制剂具有最佳的溶出效果，批间质量差异也更小，同时对原料药甲磺酸仑伐替尼粒径的要求更低，当甲磺酸仑伐替尼的粒径为D90≤40μm时即可获得粒度分布均匀、装量差异小、溶出效果佳的甲磺酸仑伐替尼制剂。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种甲磺酸仑伐替尼制剂及其制备方法。

背景技术

仑伐替尼(Lenvatinib)，化学名称：4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，其结构式如下：

仑伐替尼上市产品为甲磺酸仑伐替尼胶囊，该制剂于2015年2月获FDA批准上市，其原料为仑伐替尼甲磺酸盐C晶型，辅料为：碳酸钙，甘露醇，微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素和滑石粉(FDA产品说明书)。

201080030508.6(公开号为CN 102470133A)公开了甲磺酸仑伐替尼的制剂及其制备方法，其制备方法是湿法制粒，将仑伐替尼甲磺酸盐C晶型，甘露醇、碳酸钙、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合，加入精制水，湿法制粒，粒度不足1mm，然后添加微晶纤维素和滑石粉，混匀，即得。

国内也有多个厂家申请了甲磺酸仑伐替尼制剂的相关专利，比如：与葡甲胺和/或精氨酸的组合(201510179868.7)，与钾盐和钙盐的组合(201510357763.6)，与磷酸氢钙的组合(201610266697.6)，与碳酸钠以及碳酸氢钠的组合(201811202967.2)。但是，最终制备的制剂溶出效果都很差。

另外，在甲磺酸仑伐替尼制剂的制备过程中，因为辅料中含有碱性物质，常常会使用湿法制粒工艺。而加入水后，甲磺酸仑伐替尼会出现板结，该现象主要是由于甲磺酸仑伐替尼遇水成团然后凝胶化造成的，一旦出现板结会直接导致制剂含量均匀度不合格，进而影响产品的有效性。

因此，亟需研究开发出一种新型的甲磺酸仑伐替尼制剂，使其具有粒度分布均匀、装量差异小、溶出效果好且制备工艺稳定可控的优点。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种甲磺酸仑伐替尼制剂及其制备方法。本发明所述制剂的粒度分布均匀、装量差异小、溶出效果良好。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种甲磺酸仑伐替尼制剂，包括以下成分：甲磺酸仑伐替尼、碳酸钙、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素和滑石粉。

本发明优选的，所述制剂中甲磺酸仑伐替尼C晶型占活性成分总量的15wt％～30wt％，其余为无定型。

本发明所述羟丙基纤维素是高取代羟丙基纤维素的简称。

当上述甲磺酸仑伐替尼制剂中，甲磺酸仑伐替尼C晶型占活性成分总量的15wt％～30wt％时，制剂具有装量差异小、溶出效果佳的优点。

本发明优选的，所述甲磺酸仑伐替尼的粒径为D90≤40μm。

本发明优选的，按照重量份计，所述制剂包括：甲磺酸仑伐替尼5份。

优选的，所述制剂还包括碳酸钙30～35份；更优选的，碳酸钙为31～33份；进一步优选的，碳酸钙为32～33份。

优选的，所述制剂还包括甘露醇11～16份；更优选的，甘露醇为12～15份；进一步优选的，甘露醇为13～14份。