[发明专利]Beta-双二氧戊环吐星酸及制备方法和其药物用途

权利要求书

1.一种Beta-双二氧戊环吐星酸，其特征在于，结构如A式所示：

2.如权利要求1所述Beta-双二氧戊环吐星酸的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

(1)、室温下将摩耳比＝1化合物(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸及甲醇按摩耳比1～5计量加入溶剂乙腈中，乙腈摩耳比1～100，催化剂也加入其中，将悬浮液在温度0到100度之间反应1到24小时，反应后，将混合物倒入乙酸乙酯中并过滤，滤液用2M稀盐酸水溶液、2M碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠除水，浓缩滤液并通过柱色谱法、己烷和乙酸乙酯按5：1比例纯化残余物，得到呈白色粉末状的化合物(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸甲酯；

(2)、将摩耳比＝1化合物(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸甲酯，摩耳比1～5的二卤甲烷和摩尔比＝0.5～5赋酸剂碳酸钠加入到溶剂二甲基甲酰胺中，将混合物加热至25～120℃搅拌1～24小时，反应后，将混合物倒入100mL水中并用乙酸乙酯100mL×3萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物通过柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯5:1洗脱，得到化合物(E)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)丙烯酸甲酯，为白色粉末；

(3)、然后将摩耳比1化合物(E)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)丙烯酸甲酯加入到1～5倍量的1摩尔碱的水溶液中并在温度25～100度下搅拌1～24小时，反应后，混合物用酸酸化并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经结晶溶剂于温度区间-20度至50度的下结晶后得到具有光反应活性化合物(E)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)丙烯酸；

(4)、将化合物(E)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)丙烯酸加入到10到1000mL水中，将混合物置于300nm-410nm的黑光灯前，在0℃～100℃温度下，搅拌5～300小时，反应后，过滤得到产物单一构型，dr＝100％，(1R,2S,3R,4S)-3,4-双(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)环丁烷-1,2-二羧酸，白色粉末，产物经95％乙醇结晶后纯度≥99％。

3.根据权利要求2所述Beta-双二氧戊环吐星酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中化合物(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸及甲醇的摩耳比1～2。

4.根据权利要求2所述Beta-双二氧戊环吐星酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中催化剂采用摩耳比1～5的N,N'-二环己基碳二亚胺或摩耳比1～5的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和摩耳比0.01～5的4-二甲氨基吡啶。

5.根据权利要求2所述Beta-双二氧戊环吐星酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中二卤甲烷为二碘甲烷或二溴甲烷。

6.根据权利要求2所述Beta-双二氧戊环吐星酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中碱选用氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。

7.根据权利要求2所述Beta-双二氧戊环吐星酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中酸选用盐酸、硫酸、磷酸或苯磺酸。

8.根据权利要求2所述Beta-双二氧戊环吐星酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中结晶所用溶剂选用乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、乙二醇、石油醚、正己烷或其混合物。

9.根据权利要求2所述Beta-双二氧戊环吐星酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)在光反应制备中，使用水，正己烷或环己烷为分散剂或无溶剂操作。

10.如权利要求1所述Beta-双二氧戊环吐星酸在制备治疗肿瘤药物中的应用。