[发明专利]Beta-双二氧戊环吐星酸及制备方法和其药物用途

说明书

本发明涉及一种Beta‑双二氧戊环吐星酸及制备方法和其药物用途，属于医药领域。基于光合成原理，通过(E)‑3‑(3,4‑二羟基苯基)丙烯酸制备了中间体(E)‑3‑(苯并[d][1,3]二氧戊环‑5‑基)丙烯酸，通过光合成将(E)‑3‑(苯并[d][1,3]二氧戊环‑5‑基)丙烯酸转化为本化合物，化学名(1R,2S,3R,4S)‑3,4‑双(苯并[d][1,3]二氧戊环‑5‑基)环丁烷‑1,2‑二羧酸，优点在于起始物为天然产物，原料廉价易得；固体光反应效率极高，可得到单一立体构型产物，无副产物产生；反应不使用重金属，不产生重金属污染；所获化合物具有显著的抑制肿瘤细胞生长的作用，为后续开发奠定基础。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及化合物Beta-双二氧戊环吐星酸，化学名(1R,2S,3R,4S)-3,4-双(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)环丁烷-1,2-二羧酸，及其制备方法和其在肿瘤治疗中的应用。

背景技术

吐星酸是一类含有环丁烷二酸结构的化合物。含有的环丁烷二酸结构的化合物不仅具有吸引人的结构，而且还具有多种生物活性，比如incarvillateine，具有强效镇痛作用。然而，由于环应变及多手性中心，吐星酸类化合物有6种立体异构体(beta-,delta-,zeta-,mu-,neo-,omega-)，因此，立体定向合成单一立体构型的吐星酸极具挑战性。传统的合成方法是通过重金属(如钯、铑、铱、钌等)催化双键环合反应而成，产率和对映选择性都很低，产率在20％到90％，而ee、er或dr值为2：1到9：1，所获得产物均为混合物，无法得到高纯度单一立体构型目标化合物，【Pagire,S.K.；Hossain,A.；Traub,L.；Kerres,S.；Reiser,O.,Photosensitised regioselective[2+2]-cycloaddition of cinnamates andrelated alkenes.Chem.Commun.2017,53(89),12072-12075.Wu,Q.-F.；Wang,X.-B.；Shen,P.-X.；Yu,J.-Q.,Enantioselective C–H Arylation and Vinylation of CyclobutylCarboxylic Amides.ACS Catalysis 2018,8(3),2577-2581.Lei,T.；Zhou,C.；Huang,M.Y.；Zhao,L.M.；Yang,B.；Ye,C.；Xiao,H.；Meng,Q.Y.；Ramamurthy,V.；Tung,C.H.；Wu,L.Z.,General and Efficient Intermolecular[2+2]Photodimerization of Chalconesand Cinnamic Acid Derivatives in Solution through Visible-Light Catalysis.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56(48),15407-15410.】。因此，现有技术还无法实现高效合成此类多手性化合物的单一构型结构，同时重金属催化剂不仅价格昂贵，而且对环境造成污染。

固相光合成前提是将反应物分子固定于空间的特定位置，然后在保持反应物一定的晶体结构的条件下进行的光化学反应。物质的晶体结构可以锁定原子仅在空间特定区域运动，从而避免传统有机合成中反应物分子被溶剂分子包围，而分子间碰撞的机会是相等的。由于光合成中每个反应物的分子被锁定在相应晶格中，只有分子间反应中心足够接近时，分子才会发生特定光反应，因此光合成含有环丁烷结构的化合物具有传统有机合成无法比拟的优越性，但是固相光合成难度在于，设计出具有光反应活性的分子，同时将该分子锁定在特定的空间位置，才能合成单一立体构型产物(dr＝100％)。

发明内容

本发明提供一种Beta-双二氧戊环吐星酸及制备方法和其药物用途。

本发明采取的技术方案是，其结构如A式所示：

本发明Beta-双二氧戊环吐星酸的制备方法，包括下列步骤：