[发明专利]痛风药物杂质的制备方法

说明书

本发明属于药物杂质合成技术领域，具体涉及痛风药物杂质的制备方法。所述痛风药物杂质记为HY02，是以HY01、HYSM02和K₂CO₃为原料，经过反应提纯得到。本发明的制备方法，工艺参数可控，反应温和，制备得到的杂质HY02纯度高，满足作为痛风药物HY‑0902制剂定性及定量分析检测对照品的要求，通过该杂质的研究可以提高痛风药物HY‑0902制剂质量标准，为痛风药物HY‑0902的安全用药提供保证。

技术领域

本发明属于药物杂质合成技术领域，具体涉及痛风药物杂质的制备方法。

背景技术

常见的痛风类药物主要有苯溴马隆、丙磺舒、别嘌醇、秋水仙碱、非布司他（Febuxostat）、阿斯利康的雷西纳德（Lesinurad）等。上述药品虽然在治疗痛风上有较好的疗效，但同时也都存在一定的毒副作用，例如丙磺舒容易引起肾结石，苯溴马隆具有明显的肝毒性，非布司他会引起严重肝损伤、心血管副作用和胃肠道不适。

因此，开发疗效更好、安全性更高的治疗高尿酸血症药物为临床亟需。研发人员在雷西那德的基础上进一步进行结构筛选和优化，通过探索和发现更好的二芳基甲烷主链的结构-活性关系，采用基于配体的骨架跃迁的药物设计，用类嘌呤片段及不同长度的取代基对硫代侧链进行修饰，并通过改变芳香取代基的类型，增加结构的多样性，得到新一代的URAT1抑制剂，即HY-0902。HY-0902是一种安全性更好，毒副作用更低，有效性明确的抗痛风类新型化合物，其具有更好的构效关系和对尿酸转运蛋白1（URAT1）的抑制作用。其中，HY-0902结构式如下：

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为了进一步保证药品质量，防范用药安全，需要对HY-0902的相关杂质进行研究。HY02是HY-0902工艺制备过程中的一种杂质，含量极少，不可分离。为了提供可供研究量的杂质HY02，需要对其制备方法进行研究。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种痛风药物杂质的制备方法，工艺参数可控，反应温和，制备的杂质纯度高，满足作为痛风药物HY-0902制剂定性及定量分析检测对照品的要求，通过该杂质的研究可以提高痛风药物HY-0902制剂质量标准，为痛风药物HY-0902的安全用药提供保证。

本发明所述的痛风药物杂质的制备方法，包括以下步骤：

（1）氮气保护下，在有机溶剂中依次加入HY01、HYSM02、K₂CO₃，升温至50~60℃，保温搅拌反应4~5h，然后降温至20~30℃，过滤，得到滤饼A和滤液A；

（2）将滤饼A用有机溶剂淋洗，得到淋洗液A；淋洗液A和滤液A合并，加入活性炭，升温至50~60℃搅拌20~60min，然后降温至20~30℃，抽滤，得到滤饼B和滤液B；将滤饼B用有机溶剂淋洗，得到淋洗液B；将淋洗液B和滤液B真空浓缩至无馏分，得到浓缩物；

（3）将浓缩物加入至乙酸乙酯中溶解，再加入除钯试剂，升温至50~60℃搅拌2~3h，然后降温至20~30℃，抽滤，得到滤饼C和滤液C；将滤饼C用乙酸乙酯溶解后，用水洗涤，静置分层；将得到的有机相继续用氯化钠溶液洗涤，静置分层；再将得到的有机相真空浓缩至无馏分，收料，得到痛风药物杂质。

所述痛风药物杂质记为HY02，结构式如下：

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所述HY01结构式如下：

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所述HYSM02（2-氯丙酸乙酯）结构式如下：

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杂质HY02的合成工艺路线如下：

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步骤（1）中，HY01、HYSM02、K₂CO₃的摩尔比为1:（1.1~1.5）:（0.5~1.5）。

步骤（1）中，有机溶剂为丙酮或乙腈；有机溶剂与HY01体积质量比为（5~20）:1L/kg。