[发明专利]一种普瑞巴林中间体的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种式I所示化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)(S)‑3‑氰基‑5‑甲基己酸乙酯，在有机溶液中，在碱存在下，进行水解反应，反应完成后过滤，得到式I所示化合物，反应式如下；(2)步骤(1)得到的式I所示化合物利用有机溶剂打浆，过滤。式I所示化合物可用于制备普瑞巴林，得到的产品纯化方式简单，质量好、收率高、适合工业化大生产。其中M为钠(Na)，钾(K)，钙(Ca)，镁(Mg)或锂(Li)。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种普瑞巴林中间体的制备方法，及利用所述中间体制备普瑞巴林的方法。

背景技术

普瑞巴林是一种新型抗癫痫药，它的分子结构上具有γ-氨基丁酸结构，因而具有抗痉挛作用。普瑞巴林为BCS分类系统I类药物。普瑞巴林口服1.5h后达到峰浓度，相对生物利用度≥90％，并且Cmax和AUC与给药剂量呈线性关系，其在体内不与血浆蛋白结合，几乎无代谢。普瑞巴林已被批准用于成年人部分性发作糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛的辅助治疗。2003年8月，辉瑞司首先在美国提出注册申请，2004年12月，美国FDA即批准将普瑞巴林用于糖尿病性外周神经痛(DPN)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)，这也是美国和欧洲(2004年7月)共同认证用于治疗2种神经痛的首个药物；2005年6月，普瑞巴林又被认证作为治疗部分性癫痫发作的辅助治疗药物；2007年6月，普瑞巴林继续被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物；2012年6月，FDA批准普瑞巴林成为首个用于治疗脊髓损伤所致神经痛的药物。

目前制备普瑞巴林的方法主要有两种：

一、化学拆分法，该分法由美国专利US5616793首次公开，以3-异丁基戊二酸为原料，经脱水环化、氨解、R-(+)-α-甲基苄胺拆分、Hoffmann降解得到普瑞巴林，旋光纯度为99.8％，但是化学法拆分成本偏高，三废污染大，大量高浓废水处理困难。

二、酶法拆分方法，该方法由美国专利US7838686B2首次公开，将异戊醛与丙二酸二乙酯缩合，再经氰化加成、脱羧、经过酶选择性水解、在碱水中水解脱羧、氢化制得普瑞巴林。

酶法拆分方法成本相对较低，但是中间体1，2，3，4都是液体，沸点很高，无法通过常规的结晶蒸馏等方法纯化，中间体5是固体，溶解在水溶液里，从水溶液中分离出来该中间体5非常困难，回收率比较低，且回收消耗大量的有机溶剂，这对于工业上大规模生产来说，非常不适用。高温蒸馏除水可结晶得到中间体5，但是高温蒸馏除水过程会生成大量的杂质，无法获得高纯度的中间体5。因此，目前酶法合成普瑞巴林基本为一锅法反应，即，所有杂质均在最后氢化步骤形成稳定的API后结晶除去(最终化合物物普瑞巴林利用异丙醇和水的混合物进行重结晶)。对于药物生产来说，大量杂质依靠API步骤的结晶去除不经济，也存在一定的质量风险，应当考虑在API前面步骤加以精制，以保证API生产质量的稳定性。

另外，现有技术An Enantioselective Synthesis of(S)-(+)-3-Aminomethyl-5-methylhexanoic Acid via Asymmetric Hydrogenation,Mark J.Burk,et al.,J.Org.Chem,2003,68,5731-5734公开了利用化合物2a为原料制备化合物3c的方法，反应式如下：